Un nuevo enfoque de trasplante restablece el sistema inmunológico para detener la diabetes tipo 1

Un nuevo enfoque de trasplante restablece el sistema inmunológico para detener la diabetes tipo 1

En un estudio realizado por investigadores de Stanford Medicine, una combinación de células madre sanguíneas y un trasplante de células de los islotes pancreáticos de un donante inmunológicamente no compatible previno o curó por completo la diabetes tipo 1 en ratones. La diabetes tipo 1 ocurre cuando el sistema inmunológico destruye accidentalmente las células de los islotes productoras de insulina en el páncreas.

Ninguno de los animales desarrolló la enfermedad de injerto contra huésped, en la que el sistema inmunológico que surge de las células madre sanguíneas donadas ataca el tejido sano del receptor, y se detuvo la destrucción de las células de los islotes por el sistema inmunológico natural del huésped. Después de los trasplantes, los animales no necesitaron medicamentos inmunosupresores ni insulina durante los seis meses que duró el experimento.

La posibilidad de trasladar estos hallazgos a los humanos es muy apasionante. Los pasos clave de nuestro estudio, que conducen a animales con un sistema inmunológico híbrido que incluye células tanto del donante como del receptor, ya se están utilizando en la clínica para otras enfermedades. Creemos que este enfoque será transformador para las personas con diabetes tipo 1 u otras enfermedades autoinmunes, así como para quienes necesitan un trasplante de órgano”.

Seung K. Kim, MD, PhD, profesor KM Mulberry y profesor de biología del desarrollo, gerontología, endocrinología y metabolismo

Kim, que dirige el Centro de Investigación de Diabetes de Stanford y el Centro de Excelencia Breakthrough T1D del Norte de California, es el autor principal del estudio, publicado en línea el 18 de noviembre en la revistaRevista de investigación clínica. Preksha Bhagchandani, estudiante de posgrado y medicina, es el autor principal del estudio.

Poner la mesa

Los hallazgos del informe actual son consistentes con los de un estudio de 2022 realizado por Kim y sus colegas, en el que los investigadores indujeron diabetes en ratones por primera vez destruyendo las células productoras de insulina en el páncreas con toxinas. Luego la curaron con un tratamiento suave previo al trasplante de anticuerpos dirigidos al sistema inmunológico y radiación en dosis bajas, seguido del trasplante de células madre sanguíneas y de los islotes de un donante no emparentado.

El estudio actual analizó un problema más complejo: curar o prevenir la diabetes causada por la autoinmunidad, en la que el sistema inmunológico destruye espontáneamente sus propias células de los islotes. En los humanos esto se llama diabetes tipo 1. A diferencia del estudio de diabetes inducida, donde el objetivo de los investigadores era evitar que el sistema inmunológico del receptor rechazara las células de los islotes donadas, las células de los islotes trasplantadas en los ratones autoinmunes tienen dos objetivos en sus espaldas: no solo son extrañas, sino que también son vulnerables al ataque autoinmune de un sistema inmunológico mal dirigido empeñado en destruir las células de los islotes independientemente de su origen.

"Al igual que la diabetes tipo 1 humana, la diabetes que ocurre en estos ratones se debe a un sistema inmunológico que ataca espontáneamente a las células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos", dijo Kim. "No sólo necesitamos reemplazar los islotes perdidos, sino que también necesitamos reiniciar el sistema inmunológico del receptor para evitar una mayor destrucción de las células de los islotes. La creación de un sistema inmunológico híbrido logra ambos objetivos".

Desafortunadamente, las características inherentes que conducen a la diabetes autoinmune en estos ratones también complican la preparación para un trasplante exitoso de células madre sanguíneas.

La solución que encontraron los investigadores fue relativamente simple: Bhagchandani y Stephan Ramos, PhD, investigador postdoctoral y coautor del estudio, agregaron un medicamento para tratar enfermedades autoinmunes al régimen previo al trasplante descubierto por los investigadores en 2022. Esto, y el posterior trasplante de células madre sanguíneas, crearon un sistema inmunológico compuesto por células tanto del donante como del receptor y previnieron el desarrollo de diabetes tipo 1 en 19 de 19 animales. Además, nueve de nueve ratones que habían desarrollado diabetes tipo 1 durante mucho tiempo se curaron de su enfermedad mediante el trasplante combinado de células madre sanguíneas e islotes.

Debido a que los anticuerpos, los medicamentos y las dosis bajas de radiación que los investigadores administraron a los ratones ya se utilizan en la clínica para el trasplante de células madre sanguíneas, los investigadores creen que ampliar el enfoque a las personas con diabetes tipo 1 es el siguiente paso lógico.

Donde comenzó el concepto

El estudio se basa en el trabajo del fallecido Samuel Strober, MD, PhD, profesor de inmunología y reumatología, y sus colegas, incluida la coautora del estudio y profesora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Ella y otros investigadores de Stanford habían demostrado que un trasplante de médula ósea de un donante humano parcialmente compatible inmunológicamente permitía la formación de un sistema inmunológico híbrido en el receptor y la posterior aceptación a largo plazo de un trasplante de riñón del mismo donante. En algunos casos, Strober y sus colegas demostraron que la función del riñón donado trasplantado duraba décadas sin necesidad de fármacos para suprimir el rechazo.

Un trasplante de células madre sanguíneas se puede utilizar para tratar cánceres de la sangre y del sistema inmunológico, como la leucemia y el linfoma. Pero en tales situaciones, las dosis altas de medicamentos de quimioterapia y radiación necesarias para tratar el cáncer y reemplazar la sangre y el sistema inmunológico del receptor a menudo resultan en efectos secundarios graves. Shizuru y sus colegas han desarrollado una forma más segura y suave de preparar a los receptores con afecciones no cancerosas, como diabetes tipo 1, para el trasplante de células madre sanguíneas de donantes: reduciendo su médula ósea lo suficiente para que las células madre sanguíneas donadas se afiancen y se desarrollen.

"Basándonos en muchos años de investigación básica realizada por nosotros y otros, sabemos que los trasplantes de células madre sanguíneas también podrían ser beneficiosos en una variedad de enfermedades autoinmunes", dijo Shizuru. "El desafío era desarrollar un proceso de pretratamiento más suave que redujera el riesgo lo suficiente como para que los pacientes que padecen una deficiencia autoinmune que puede no poner en peligro su vida de inmediato se sintieran cómodos con el tratamiento".

"Ahora sabemos que las células madre sanguíneas donadas vuelven a entrenar el sistema inmunológico del animal receptor no sólo para aceptar los islotes donados, sino también para no atacar su tejido sano, incluidos los islotes", dijo Kim. "A cambio, las células madre sanguíneas donadas y el sistema inmunológico que producen aprenden a no atacar el tejido del receptor, y se puede evitar la enfermedad de injerto contra huésped".

¿Qué sigue?

El uso de este enfoque para tratar la diabetes tipo 1 sigue presentando desafíos. Los islotes pancreáticos sólo se pueden recolectar después de la muerte del donante, y las células madre sanguíneas deben provenir de la misma persona que los islotes. Tampoco está claro si la cantidad de células de los islotes típicamente aisladas de un donante sería suficiente para revertir la diabetes tipo 1 establecida.

Sin embargo, los investigadores están trabajando en soluciones. Esto podría incluir la creación de grandes cantidades de células de los islotes en el laboratorio a partir de células madre humanas pluripotentes o la búsqueda de formas de aumentar la función y la supervivencia de las células de los islotes de donantes trasplantados.

Además de la diabetes, Kim, Shizuru y sus colegas creen que el enfoque de precondicionamiento más suave que desarrollaron podría hacer que los trasplantes de células madre sean un tratamiento viable para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus, así como para trastornos sanguíneos no cancerosos como la anemia falciforme (para la cual los métodos actuales de trasplante de células madre sanguíneas siguen siendo severos) o para los trasplantes de órganos sólidos no compatibles.

"La capacidad de restablecer de forma segura el sistema inmunológico para permitir el reemplazo permanente de órganos podría conducir rápidamente a importantes avances médicos", dijo Kim.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 y LAUNCH 1TL1DK139565-0), el Centro de Excelencia Breakthrough T1D Northern California, Stanford Bio-X y la familia Reid. la Fundación HL Snyder y Elser Trust, la Beca de Investigación VPUE en Stanford y el Centro de Investigación de Diabetes de Stanford.

Fuentes: