Uusi elinsiirtomenetelmä palauttaa immuunijärjestelmän pysäyttämään tyypin 1 diabeteksen

Uusi elinsiirtomenetelmä palauttaa immuunijärjestelmän pysäyttämään tyypin 1 diabeteksen

Stanford Medicinen tutkijoiden tutkimuksessa veren kantasolujen ja haiman saarekesolujen siirron yhdistelmä immunologisesti yhteensopimattomasta luovuttajasta esti tai paransi täysin tyypin 1 diabeteksen hiirillä. Tyypin 1 diabetes syntyy, kun immuunijärjestelmä tuhoaa vahingossa insuliinia tuottavat saarekesolut haimassa.

Yhdellekään eläimistä ei kehittynyt graft-versus-host -tautia - jossa luovutetuista veren kantasoluista muodostuva immuunijärjestelmä hyökkää vastaanottajan tervettä kudosta vastaan ​​- ja isännän luonnollisen immuunijärjestelmän aiheuttama saarekesolujen tuhoutuminen lopetettiin. Siirteiden jälkeen eläimet eivät tarvinneet immunosuppressiivisia lääkkeitä tai insuliinia kuuden kuukauden kokeen aikana.

Mahdollisuus siirtää nämä löydöt ihmisille on erittäin jännittävää. Tutkimuksemme keskeisiä vaiheita – jotka johtavat eläimiin, joilla on hybridi-immuunijärjestelmä, joka sisältää soluja sekä luovuttajalta että vastaanottajalta – käytetään jo klinikalla muihin sairauksiin. Uskomme, että tämä lähestymistapa on muuttava ihmisille, joilla on tyypin 1 diabetes tai muita autoimmuunisairauksia, sekä niille, jotka tarvitsevat elinsiirtoa.

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry professori ja kehitysbiologian, gerontologian, endokrinologian ja aineenvaihdunnan professori

Kim, joka johtaa Stanfordin diabeteksen tutkimuskeskusta ja Northern California Breakthrough T1D -huippuyksikköä, on vanhempi kirjoittaja tutkimuksessa, joka julkaistiin verkossa 18. marraskuutaJournal of Clinical Investigation. Valmistunut ja lääketieteen opiskelija Preksha Bhagchandani on tutkimuksen johtava kirjoittaja.

Kattaa pöytä

Tämän raportin tulokset ovat yhdenmukaisia ​​Kimin ja kollegoiden vuonna 2022 tekemän tutkimuksen kanssa, jossa tutkijat aiheuttivat diabeteksen hiirillä ensimmäistä kertaa tuhoamalla haiman insuliinia tuottavia soluja myrkkyillä. Sitten he paransivat hänet hellävaraisella siirtoa edeltävällä hoidolla immuunijärjestelmään kohdistetuilla vasta-aineilla ja pieniannoksisella säteilyllä, minkä jälkeen siirrettiin veren kanta- ja saarekesoluja riippumattomalta luovuttajalta.

Nykyisessä tutkimuksessa tarkasteltiin monimutkaisempaa ongelmaa: autoimmuniteetin aiheuttaman diabeteksen parantamista tai ehkäisyä, jossa immuunijärjestelmä tuhoaa spontaanisti omat saarekesolunsa. Ihmisillä tätä kutsutaan tyypin 1 diabetekseksi. Toisin kuin indusoituneen diabeteksen tutkimuksessa – jossa tutkijoiden tavoitteena oli estää vastaanottajan immuunijärjestelmää hylkäämästä luovutettuja saarekesoluja – autoimmuunihiirten siirretyillä saarekesoluilla on kaksi kohdetta selässään: Ne eivät vain ole vieraita, vaan ne ovat myös alttiita autoimmuunihyökkäykselle, jonka aiheuttaa väärin suunnattu immuunijärjestelmä, joka pyrkii tuhoamaan niiden alkuperäsoluja.

"Aivan kuten ihmisen tyypin 1 diabetes, näissä hiirissä esiintyvä diabetes johtuu immuunijärjestelmästä, joka hyökkää spontaanisti insuliinia tuottavia beetasoluja vastaan ​​haiman saarekkeissa", Kim sanoi. "Meidän ei tarvitse ainoastaan ​​korvata kadonneita saarekkeita, vaan meidän on myös käynnistettävä vastaanottajan immuunijärjestelmä uudelleen, jotta saarekesolujen tuhoutuminen ei jatku. Hybridi-immuunijärjestelmän luominen saavuttaa molemmat tavoitteet."

Valitettavasti näiden hiirten luontaiset ominaisuudet, jotka johtavat autoimmuunidiabetekseen, vaikeuttavat myös valmistautumista onnistuneeseen veren kantasolusiirtoon.

Ratkaisu, jonka tutkijat löysivät, oli suhteellisen yksinkertainen: Bhagchandani ja Stephan Ramos, PhD, tohtoritutkija ja tutkimuksen toinen kirjoittaja, lisäsivät autoimmuunisairauksien hoitoon lääkkeen tutkijoiden vuonna 2022 löytämään siirtoa edeltävään hoitoon. Tämä ja sitä seurannut veren kantasolusiirto loi immuunijärjestelmän, joka koostui luovuttajan ja diabeteksen tyypin1 kehittymisestä. 19/19 eläintä. Lisäksi yhdeksän yhdeksästä hiirestä, joille oli pitkään kehittynyt tyypin 1 diabetes, paransi sairaudestaan ​​yhdistetyllä veren kantasolu- ja saarekesiirrolla.

Koska tutkijoiden hiirille antamia vasta-aineita, lääkkeitä ja pieniannoksista säteilyä käytetään jo klinikalla veren kantasolujen siirtoon, tutkijat uskovat, että lähestymistavan laajentaminen tyypin 1 diabetesta sairastaviin on looginen seuraava askel.

Mistä konsepti alkoi

Tutkimus perustuu edesmenneen Samuel Stroberin, MD, PhD, immunologian ja reumatologian professorin ja hänen kollegoidensa, mukaan lukien tutkimuksen toinen kirjoittaja ja lääketieteen professori Judith Shizuru, MD, PhD työhön. Hän ja muut Stanfordin tutkijat olivat osoittaneet, että osittain immunologisesti yhteensopivalta ihmisluovuttajalta saatu luuydinsiirto mahdollisti hybridi-immuunijärjestelmän muodostumisen vastaanottajassa ja myöhemmän munuaissiirron pitkäaikaisen hyväksymisen samalta luovuttajalta. Joissakin tapauksissa Strober ja kollegat osoittivat, että siirretyn luovuttajan munuaisen toiminta kesti vuosikymmeniä ilman, että hyljintäreaktion estämiseen tarvittiin lääkkeitä.

Veren kantasolusiirtoa voidaan käyttää veren ja immuunijärjestelmän syöpien, kuten leukemian ja lymfooman, hoitoon. Mutta tällaisissa tilanteissa suuret annokset kemoterapialääkkeitä ja säteilyä, joita tarvitaan syövän hoitoon ja vastaanottajan veren ja immuunijärjestelmän korvaamiseen, johtavat usein vakaviin sivuvaikutuksiin. Shizuru ja kollegat ovat kehittäneet turvallisemman, hellävaraisemman tavan valmistaa vastaanottajia, joilla ei ole syöpää, kuten tyypin 1 diabetesta, luovuttajan veren kantasolusiirtoa varten – supistamalla heidän luuytimenään juuri sen verran, että luovutetut veren kantasolut pääsevät kiinni ja kehittymään.

"Meidän ja muiden tekemien monivuotisten perustutkimusten perusteella tiedämme, että veren kantasolusiirrot voivat olla hyödyllisiä myös erilaisissa autoimmuunisairauksissa", Shizuru sanoi. "Haasteena oli kehittää lempeämpi esikäsittelyprosessi, joka pienentäisi riittävästi riskiä, ​​että potilaat, jotka kärsivät autoimmuunivajauksesta, joka ei välttämättä ole välittömästi hengenvaarallinen, tuntevat olonsa mukavaksi hoidossa."

"Nyt tiedämme, että luovutetut veren kantasolut kouluttavat uudelleen vastaanottavan eläimen immuunijärjestelmän niin, että ne eivät vain hyväksy luovutettuja saarekkeita, mutta eivät myöskään hyökkää sen tervettä kudosta, mukaan lukien saarekkeet", Kim sanoi. Vastineeksi luovutetut veren kantasolut ja niiden tuottama immuunijärjestelmä oppivat olemaan hyökkäämättä vastaanottajan kudoksiin, ja siirre isäntä vastaan ​​-tauti voidaan välttää.

Mitä seuraavaksi?

Tämän lähestymistavan käyttäminen tyypin 1 diabeteksen hoidossa aiheuttaa edelleen haasteita. Haiman saarekkeet voidaan kerätä vasta luovuttajan kuoleman jälkeen, ja veren kantasolujen on oltava peräisin samalta henkilöltä kuin saarekkeet. On myös epäselvää, riittäisikö luovuttajalta tyypillisesti eristettyjen saarekesolujen määrä kumoamaan vakiintuneen tyypin 1 diabeteksen.

Tutkijat kuitenkin etsivät ratkaisuja. Tähän voisi kuulua suurten saarekesolujen luominen laboratoriossa pluripotenteista ihmisen kantasoluista tai keinojen löytäminen siirrettyjen luovuttajasaarekesolujen toiminnan ja eloonjäämisen lisäämiseksi.

Diabeteksen lisäksi Kim, Shizuru ja heidän kollegansa uskovat, että heidän kehittämänsä lempeämpi esihoitomenetelmä voisi tehdä kantasolusiirroista käyttökelpoisen lääkkeen autoimmuunisairauksiin, kuten nivelreumaan ja lupukseen, sekä syöpää aiheuttamattomiin verisairauksiin, kuten sirppisoluanemiaan (joihin nykyiset veren kantasolujen siirtomenetelmät ovat kovia) tai yhteensopimattomiin kiinteiden elinten siirtoihin.

"Mahdollisuus palauttaa immuunijärjestelmä turvallisesti pysyvän elinten korvaamisen mahdollistamiseksi voi nopeasti johtaa suuriin lääketieteen edistysaskeliin", Kim sanoi.

Tutkimusta rahoittivat National Institutes of Health (apurahat T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 ja LAUNCH 1TL1DK139565-0) ja Biotech 1TL1DK139565-0, TDD Excellence Center of North California Reidin perhe. HL Snyder Foundation ja Elser Trust, VPUE Research Fellowship Stanfordissa ja Stanford Diabetes Research Center.

Lähteet: