Une nouvelle approche de transplantation réinitialise le système immunitaire pour arrêter le diabète de type 1

Une nouvelle approche de transplantation réinitialise le système immunitaire pour arrêter le diabète de type 1

Dans une étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine, une combinaison de cellules souches sanguines et de greffe de cellules d'îlots pancréatiques provenant d'un donneur immunologiquement incompatible a empêché ou complètement guéri le diabète de type 1 chez la souris. Le diabète de type 1 survient lorsque le système immunitaire détruit accidentellement les cellules des îlots producteurs d'insuline dans le pancréas.

Aucun des animaux n'a développé une maladie du greffon contre l'hôte - dans laquelle le système immunitaire issu des cellules souches sanguines données attaque les tissus sains du receveur - et la destruction des cellules des îlots par le système immunitaire naturel de l'hôte a été stoppée. Après les transplantations, les animaux n’ont eu besoin ni de médicaments immunosuppresseurs ni d’insuline pendant la durée de l’expérience de six mois.

La possibilité de transférer ces découvertes à l’homme est très intéressante. Les étapes clés de notre étude – conduisant à des animaux dotés d’un système immunitaire hybride comprenant des cellules provenant à la fois du donneur et du receveur – sont déjà utilisées en clinique pour d’autres maladies. Nous pensons que cette approche sera transformatrice pour les personnes atteintes de diabète de type 1 ou d’autres maladies auto-immunes, ainsi que pour celles ayant besoin d’une greffe d’organe.

Seung K. Kim, MD, PhD, professeur KM Mulberry et professeur de biologie du développement, de gérontologie, d'endocrinologie et de métabolisme

Kim, qui dirige le Stanford Diabetes Research Center et le Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, est l'auteur principal de l'étude, publiée en ligne le 18 novembre dans leJournal d'investigation clinique. Preksha Bhagchandani, étudiante diplômée et en médecine, est l'auteur principal de l'étude.

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Les résultats du présent rapport concordent avec ceux d’une étude réalisée en 2022 par Kim et ses collègues, dans laquelle les chercheurs ont induit pour la première fois le diabète chez la souris en détruisant les cellules productrices d’insuline du pancréas avec des toxines. Ils l’ont ensuite guérie avec un traitement pré-greffe doux d’anticorps ciblant le système immunitaire et de radiations à faible dose, suivi d’une greffe de cellules souches sanguines et d’îlots sanguins provenant d’un donneur non apparenté.

L’étude actuelle s’est penchée sur un problème plus complexe : guérir ou prévenir le diabète causé par l’auto-immunité, dans lequel le système immunitaire détruit spontanément ses propres cellules d’îlots. Chez l’homme, c’est ce qu’on appelle le diabète de type 1. Contrairement à l'étude sur le diabète induit, où l'objectif des chercheurs était d'empêcher le système immunitaire du receveur de rejeter les cellules d'îlots données, les cellules d'îlots transplantées chez les souris auto-immunes ont deux cibles sur le dos : non seulement elles sont étrangères, mais elles sont également vulnérables aux attaques auto-immunes d'un système immunitaire mal dirigé et déterminé à détruire les cellules d'îlots, quelle que soit leur origine.

"Tout comme le diabète de type 1 chez l'humain, le diabète qui survient chez ces souris est dû à un système immunitaire qui attaque spontanément les cellules bêta productrices d'insuline dans les îlots pancréatiques", a déclaré Kim. "Non seulement nous devons remplacer les îlots perdus, mais nous devons également redémarrer le système immunitaire du receveur pour empêcher une destruction ultérieure des cellules des îlots. La création d'un système immunitaire hybride permet d'atteindre les deux objectifs."

Malheureusement, les caractéristiques inhérentes qui conduisent au diabète auto-immun chez ces souris compliquent également la préparation d’une greffe réussie de cellules souches sanguines.

La solution trouvée par les chercheurs était relativement simple : Bhagchandani et Stephan Ramos, PhD, chercheur postdoctoral et co-auteur de l'étude, ont ajouté un médicament pour traiter les maladies auto-immunes au régime pré-transplantation découvert par les chercheurs en 2022. Ceci, et la transplantation ultérieure de cellules souches sanguines, ont créé un système immunitaire composé de cellules du donneur et du receveur et ont empêché le développement du diabète de type 1 chez 19 des 19 animaux. De plus, neuf souris sur neuf qui avaient développé depuis longtemps un diabète de type 1 ont été guéries de leur maladie grâce à la greffe combinée de cellules souches sanguines et d'îlots.

Étant donné que les anticorps, les médicaments et les radiations à faible dose que les chercheurs ont administrés aux souris sont déjà utilisés en clinique pour la transplantation de cellules souches sanguines, les chercheurs estiment que l'extension de l'approche aux personnes atteintes de diabète de type 1 est une prochaine étape logique.

Où le concept a commencé

L'étude s'appuie sur les travaux de feu Samuel Strober, MD, PhD, professeur d'immunologie et de rhumatologie, et de ses collègues, dont la co-auteure de l'étude et professeur de médecine Judith Shizuru, MD, PhD. Elle et d'autres chercheurs de Stanford avaient montré qu'une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur humain partiellement immunologiquement compatible permettait la formation d'un système immunitaire hybride chez le receveur et l'acceptation ultérieure à long terme d'une greffe de rein du même donneur. Dans certains cas, Strober et ses collègues ont montré que la fonction du rein du donneur greffé durait pendant des décennies sans qu'il soit nécessaire de recourir à des médicaments pour supprimer le rejet.

Une greffe de cellules souches sanguines peut être utilisée pour traiter les cancers du sang et du système immunitaire, comme la leucémie et le lymphome. Mais dans de telles situations, les doses élevées de médicaments de chimiothérapie et de radiothérapie nécessaires pour traiter le cancer et remplacer le sang et le système immunitaire du receveur entraînent souvent de graves effets secondaires. Shizuru et ses collègues ont développé une manière plus sûre et plus douce de préparer les receveurs atteints de maladies non cancéreuses telles que le diabète de type 1 à une greffe de cellules souches sanguines d'un donneur - en rétrécissant leur moelle osseuse juste assez pour que les cellules souches sanguines données puissent s'installer et se développer.

"Sur la base de nombreuses années de recherche fondamentale menée par nous et par d'autres, nous savons que les greffes de cellules souches sanguines pourraient également être bénéfiques dans diverses maladies auto-immunes", a déclaré Shizuru. "Le défi était de développer un processus de prétraitement plus doux qui réduirait suffisamment le risque pour que les patients souffrant d'une déficience auto-immune qui ne met pas immédiatement leur vie en danger se sentent à l'aise avec le traitement."

"Maintenant, nous savons que les cellules souches sanguines données recyclent le système immunitaire de l'animal receveur non seulement pour accepter les îlots donnés, mais aussi pour ne pas attaquer ses tissus sains, y compris les îlots", a déclaré Kim. "En retour, les cellules souches sanguines données et le système immunitaire qu'elles produisent apprennent à ne pas attaquer les tissus du receveur, et la maladie du greffon contre l'hôte peut être évitée."

Quelle est la prochaine étape ?

L’utilisation de cette approche pour traiter le diabète de type 1 continue de présenter des défis. Les îlots pancréatiques ne peuvent être récoltés qu'après le décès du donneur et les cellules souches sanguines doivent provenir de la même personne que les îlots. On ne sait pas non plus si le nombre de cellules d’îlots généralement isolées d’un donneur serait suffisant pour inverser le diabète de type 1 établi.

Cependant, les chercheurs travaillent sur des solutions. Cela pourrait inclure la création de grandes quantités de cellules d’îlots en laboratoire à partir de cellules souches humaines pluripotentes ou la recherche de moyens d’augmenter la fonction et la survie des cellules d’îlots transplantées de donneurs.

En plus du diabète, Kim, Shizuru et leurs collègues pensent que l'approche de préconditionnement plus douce qu'ils ont développée pourrait faire des greffes de cellules souches un traitement viable pour les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus, ainsi que pour les troubles sanguins non cancéreux tels que l'anémie falciforme (pour laquelle les méthodes actuelles de transplantation de cellules souches sanguines restent dures) ou pour les transplantations d'organes solides incompatibles.

"La capacité de réinitialiser le système immunitaire en toute sécurité pour permettre le remplacement permanent d'organes pourrait rapidement conduire à des progrès médicaux majeurs", a déclaré Kim.

L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 et LAUNCH 1TL1DK139565-0), le Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, la famille Reid. la Fondation HL Snyder et Elser Trust, la bourse de recherche VPUE à Stanford et le Stanford Diabetes Research Center.

Sources :