Jaunā transplantācijas pieeja atiestata imūnsistēmu, lai apturētu 1. tipa diabētu

Jaunā transplantācijas pieeja atiestata imūnsistēmu, lai apturētu 1. tipa diabētu

Stenfordas medicīnas pētnieku veiktajā pētījumā asins cilmes šūnu un aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu transplantācijas kombinācija no imunoloģiski neatbilstoša donora novērsa vai pilnībā izārstēja 1. tipa diabētu pelēm. 1. tipa cukura diabēts rodas, ja imūnsistēma nejauši iznīcina insulīnu ražojošās aizkuņģa dziedzera saliņu šūnas.

Nevienam no dzīvniekiem neattīstījās transplantāta pret saimniekorganismu slimība, kurā imūnsistēma, kas rodas no ziedotajām asins cilmes šūnām, uzbrūk recipienta veseliem audiem, un tika apturēta salu šūnu iznīcināšana, ko veica saimnieka dabiskā imūnsistēma. Pēc transplantācijas dzīvniekiem sešu mēnešu eksperimenta laikā nebija nepieciešamas imūnsupresīvas zāles vai insulīns.

Iespēja nodot šos atradumus cilvēkiem ir ļoti aizraujoša. Mūsu pētījuma galvenie soļi, kas noved pie dzīvniekiem ar hibrīdu imūnsistēmu, kurā ietilpst gan donora, gan saņēmēja šūnas, jau tiek izmantoti klīnikā citām slimībām. Mēs uzskatām, ka šī pieeja būs pārveidojoša cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu vai citām autoimūnām slimībām, kā arī tiem, kam nepieciešama orgānu transplantācija.

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry profesors un attīstības bioloģijas, gerontoloģijas, endokrinoloģijas un metabolisma profesors

Kims, kurš vada Stenfordas Diabēta pētniecības centru un Ziemeļkalifornijas izrāvienu T1D izcilības centru, ir vecākais autors pētījumam, kas publicēts tiešsaistē 18. novembrīKlīnisko pētījumu žurnāls. Absolvents un medicīnas students Preksha Bhagchandani ir pētījuma galvenais autors.

Uzklājiet galdu

Pašreizējā ziņojuma rezultāti saskan ar Kima un kolēģu 2022. gada pētījumā, kurā pētnieki pirmo reizi izraisīja diabētu pelēm, iznīcinot insulīnu ražojošās šūnas aizkuņģa dziedzerī ar toksīniem. Pēc tam viņi viņu izārstēja ar maigu ārstēšanu ar imūnsistēmu mērķējošām antivielām un zemas devas starojumu, kam sekoja asins cilmes un saliņu šūnu transplantācija no nesaistīta donora.

Pašreizējā pētījumā tika aplūkota sarežģītāka problēma: autoimunitātes izraisīta diabēta ārstēšana vai profilakse, kurā imūnsistēma spontāni iznīcina savas saliņu šūnas. Cilvēkiem to sauc par 1. tipa diabētu. Atšķirībā no inducētā diabēta pētījuma, kurā pētnieku mērķis bija apturēt saņēmēja imūnsistēmas atgrūšanu no ziedotajām saliņu šūnām, pārstādītajām saliņu šūnām autoimūnām pelēm ir divi mērķi uz muguras: tās ir ne tikai svešas, bet arī neaizsargātas pret autoimūnu uzbrukumu, ko izraisa nepareizi virzīta imūnsistēma, kuras mērķis ir iznīcināt to saliņu šūnas.

"Tāpat kā cilvēka 1. tipa diabēts, diabēts, kas rodas šīm pelēm, ir saistīts ar imūnsistēmu, kas spontāni uzbrūk insulīnu ražojošajām beta šūnām aizkuņģa dziedzera saliņās," sacīja Kims. "Mums ir ne tikai jāaizstāj zaudētās saliņas, bet arī jāpārstartē saņēmēja imūnsistēma, lai novērstu turpmāku salu šūnu iznīcināšanu. Hibrīda imūnsistēmas izveide sasniedz abus mērķus."

Diemžēl šīm pelēm raksturīgās īpašības, kas izraisa autoimūnu diabētu, arī sarežģī sagatavošanos veiksmīgai asins cilmes šūnu transplantācijai.

Pētnieku atrastais risinājums bija salīdzinoši vienkāršs: Bhagchandani un Stephan Ramos, PhD, pēcdoktorantūras pētnieks un pētījuma līdzautors, pievienoja zāles autoimūno slimību ārstēšanai pētnieku 2022. gadā atklātajai shēmai pirms transplantācijas. Šī un sekojošā asins cilmes šūnu transplantācija radīja imūnsistēmu, kas sastāvēja no donora un diabēta šūnām1 gan no pacienta attīstības. 19 no 19 dzīvniekiem. Turklāt deviņas no deviņām pelēm, kurām jau sen bija attīstījies 1. tipa cukura diabēts, tika izārstētas no slimības ar kombinētu asins cilmes šūnu un saliņu transplantāciju.

Tā kā antivielas, zāles un zemas devas starojums, ko pētnieki deva pelēm, klīnikā jau tiek izmantotas asins cilmes šūnu transplantācijai, pētnieki uzskata, ka pieejas paplašināšana cilvēkiem ar 1. tipa cukura diabētu ir loģisks nākamais solis.

Kur sākās koncepcija

Pētījums pamatojas uz nelaiķa Semjuela Štrobera, MD, PhD, imunoloģijas un reimatoloģijas profesora un viņa kolēģu, tostarp pētījuma līdzautores un medicīnas profesores Judith Shizuru, MD, PhD darbu. Viņa un citi Stenfordas pētnieki bija parādījuši, ka kaulu smadzeņu transplantācija no daļēji imunoloģiski saskaņota cilvēka donora ļāva izveidot recipientā hibrīdu imūnsistēmu un pēc tam ilgstoši pieņemt nieres transplantātu no tā paša donora. Dažos gadījumos Štrobers un kolēģi parādīja, ka transplantētā donora nieres funkcija ilga gadu desmitiem bez nepieciešamības lietot zāles, lai nomāktu atgrūšanu.

Asins cilmes šūnu transplantāciju var izmantot, lai ārstētu asins un imūnsistēmas vēzi, piemēram, leikēmiju un limfomu. Taču šādās situācijās lielas ķīmijterapijas zāļu devas un radiācija, kas nepieciešama vēža ārstēšanai un recipienta asiņu un imūnsistēmas aizstāšanai, bieži izraisa nopietnas blakusparādības. Shizuru un kolēģi ir izstrādājuši drošāku, maigāku veidu, kā sagatavot recipientus ar ne-vēža slimībām, piemēram, 1. tipa cukura diabētu, donoru asins cilmes šūnu transplantācijai, samazinot viņu kaulu smadzenes tieši tik daudz, lai ziedotās asins cilmes šūnas varētu nostiprināties un attīstīties.

"Pamatojoties uz mūsu un citu daudzu gadu fundamentālajiem pētījumiem, mēs zinām, ka asins cilmes šūnu transplantācija var būt noderīga arī dažādu autoimūnu slimību gadījumā," sacīja Šizuru. "Izaicinājums bija izstrādāt maigāku pirmapstrādes procesu, kas pietiekami samazinātu risku, ka pacienti, kuri cieš no autoimūna deficīta, kas, iespējams, nav tūlītēji dzīvībai bīstami, justos ērti ar ārstēšanu."

"Tagad mēs zinām, ka ziedotās asins cilmes šūnas pārkvalificē saņēmēja dzīvnieka imūnsistēmu, lai tā ne tikai pieņemtu ziedotās saliņas, bet arī neuzbrūk tā veselajiem audiem, tostarp saliņām," sacīja Kims. "Pretī ziedotās asins cilmes šūnas un to radītā imūnsistēma iemācās neuzbrūk recipienta audiem, un var izvairīties no transplantāta pret saimnieku slimības."

Kas būs tālāk?

Šīs pieejas izmantošana 1. tipa diabēta ārstēšanā joprojām rada problēmas. Aizkuņģa dziedzera saliņas var iegūt tikai pēc donora nāves, un asins cilmes šūnām ir jābūt no tās pašas personas, no kurām saliņas. Nav arī skaidrs, vai no donora parasti izolēto saliņu šūnu skaits būtu pietiekams, lai mainītu konstatēto 1. tipa cukura diabētu.

Tomēr pētnieki strādā pie risinājumiem. Tas varētu ietvert liela daudzuma salu šūnu izveidi laboratorijā no pluripotentām cilvēka cilmes šūnām vai veidu atrašanu, kā palielināt transplantēto donoru salu šūnu darbību un izdzīvošanu.

Papildus diabētam Kims, Šizuru un viņu kolēģi uzskata, ka viņu izstrādātā maigāka sagatavošanas pieeja varētu padarīt cilmes šūnu transplantāciju par dzīvotspējīgu ārstēšanu autoimūnām slimībām, piemēram, reimatoīdā artrīta un sarkanās vilkēdes, kā arī nevēža asins slimībām, piemēram, sirpjveida šūnu anēmijai (kurai pašreizējās asins cilmes šūnu transplantācijas metodes joprojām ir skarbas) vai nesaskaņotu cieto orgānu transplantācijas gadījumā.

"Spēja droši atiestatīt imūnsistēmu, lai nodrošinātu pastāvīgu orgānu nomaiņu, varētu ātri novest pie ievērojamiem medicīnas sasniegumiem," sacīja Kims.

Pētījumu finansēja Nacionālie veselības institūti (dotācijas T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 un LAUNCH 1TL1DK139565-0), Stand Excellence Center1 North1, Kalifornijā. Reidu ģimene. HL Snyder Foundation un Elser Trust, VPUE pētniecības stipendija Stenfordā un Stenfordas Diabēta pētniecības centrs.

Avoti: