Ny transplantasjonsmetode tilbakestiller immunsystemet for å stoppe type 1-diabetes

Ny transplantasjonsmetode tilbakestiller immunsystemet for å stoppe type 1-diabetes

I en studie utført av forskere fra Stanford Medicine, forhindret eller fullstendig helbredet type 1-diabetes hos mus en kombinasjon av blodstamceller og transplantasjon av bukspyttkjerteløyceller fra en immunologisk feiltilpasset donor. Type 1 diabetes oppstår når immunsystemet ved et uhell ødelegger de insulinproduserende øycellene i bukspyttkjertelen.

Ingen av dyrene utviklet graft-versus-host-sykdom - der immunsystemet som oppstår fra de donerte blodstamcellene angriper friskt vev hos mottakeren - og ødeleggelsen av holmeceller av vertens naturlige immunsystem ble stoppet. Etter transplantasjonene trengte ikke dyrene immunsuppressive medisiner eller insulin i løpet av det seks måneder lange eksperimentet.

Muligheten for å overføre disse funnene til mennesker er veldig spennende. Nøkkeltrinnene i vår studie – som fører til dyr med et hybridimmunsystem som inkluderer celler fra både giveren og mottakeren – blir allerede brukt i klinikken for andre sykdommer. Vi tror denne tilnærmingen vil være transformativ for personer med type 1 diabetes eller andre autoimmune sykdommer, så vel som de som trenger en organtransplantasjon."

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Professor og professor i utviklingsbiologi, gerontologi, endokrinologi og metabolisme

Kim, som leder Stanford Diabetes Research Center og Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, er seniorforfatter av studien, publisert online 18. november iJournal of Clinical Investigation. Nyutdannet og medisinstudent Preksha Bhagchandani er hovedforfatter av studien.

Dekk bordet

Funnene i den nåværende rapporten er i samsvar med en studie fra 2022 av Kim og kolleger, der forskere induserte diabetes hos mus for første gang ved å ødelegge insulinproduserende celler i bukspyttkjertelen med giftstoffer. De kurerte henne deretter med en skånsom pre-transplantasjonsbehandling av immunsystemmålrettede antistoffer og lavdosestråling, etterfulgt av transplantasjon av blodstam- og øyceller fra en ikke-relatert donor.

Den nåværende studien så på et mer komplekst problem: kurere eller forebygge diabetes forårsaket av autoimmunitet, der immunsystemet spontant ødelegger sine egne øyceller. Hos mennesker kalles dette type 1 diabetes. I motsetning til den induserte diabetesstudien – der forskernes mål var å stoppe mottakerens immunsystem fra å avvise donerte øyceller – har de transplanterte øycellene i de autoimmune musene to mål på ryggen: Ikke bare er de fremmede, men de er også sårbare for autoimmune angrep fra et feilrettet immunsystem som er opptatt av å ødelegge cellenes opprinnelse.

"Akkurat som type 1-diabetes hos mennesker, skyldes diabetesen som oppstår hos disse musene et immunsystem som spontant angriper de insulinproduserende betacellene i bukspyttkjerteløyene," sa Kim. "Ikke bare trenger vi å erstatte de tapte holmene, men vi må også starte mottakerens immunsystem på nytt for å forhindre ytterligere ødeleggelse av øycellene. Å skape et hybridimmunsystem oppnår begge målene."

Dessverre kompliserer de iboende egenskapene som fører til autoimmun diabetes hos disse musene også forberedelsene til en vellykket blodstamcelletransplantasjon.

Løsningen forskerne fant var relativt enkel: Bhagchandani og Stephan Ramos, PhD, en postdoktor og medforfatter av studien, la til et medikament for å behandle autoimmune sykdommer til pre-transplantasjonsregimet som ble oppdaget av forskerne i 2022. Dette, og påfølgende blodstamcelletransplantasjon, skapte et immunsystem bestående av donorceller og forhindret1 utviklingen av både donorceller og diabetesceller. 19 av 19 dyr. I tillegg ble ni av ni mus som lenge hadde utviklet type 1-diabetes, kurert for sykdommen ved den kombinerte blodstamcelle- og øytransplantasjonen.

Fordi antistoffene, medikamentene og lavdosestrålingen forskerne ga musene allerede brukes i klinikken for blodstamcelletransplantasjon, mener forskerne å utvide tilnærmingen til personer med type 1-diabetes er et logisk neste skritt.

Hvor konseptet startet

Studien bygger på arbeidet til avdøde Samuel Strober, MD, PhD, en professor i immunologi og revmatologi, og hans kolleger, inkludert studiemedforfatter og professor i medisin Judith Shizuru, MD, PhD. Hun og andre Stanford-forskere hadde vist at en benmargstransplantasjon fra en delvis immunologisk matchet menneskelig donor muliggjorde dannelsen av et hybridimmunsystem hos mottakeren og den påfølgende langsiktige aksepten av en nyretransplantasjon fra samme giver. I noen tilfeller viste Strober og medarbeidere at funksjonen til den transplanterte donornyren varte i flere tiår uten behov for medikamenter for å undertrykke avvisning.

En blodstamcelletransplantasjon kan brukes til å behandle kreft i blodet og immunsystemet, som leukemi og lymfom. Men i slike situasjoner vil høye doser cellegiftmedisin og stråling som trengs for å behandle kreften og erstatte mottakerens blod og immunsystem ofte resultere i alvorlige bivirkninger. Shizuru og kolleger har utviklet en tryggere og skånsommere måte å forberede mottakere med ikke-kreftsykdommer som type 1-diabetes på donorblodstamcelletransplantasjon – ved å krympe benmargen akkurat nok til at de donerte blodstamcellene kan ta tak og utvikle seg.

"Basert på mange års grunnleggende forskning fra oss og andre, vet vi at blodstamcelletransplantasjoner også kan være fordelaktige i en rekke autoimmune sykdommer," sa Shizuru. "Utfordringen var å utvikle en mildere forbehandlingsprosess som ville redusere risikoen nok til at pasienter som lider av en autoimmun mangel som kanskje ikke er umiddelbart livstruende, ville føle seg komfortable med behandling."

"Nå vet vi at de donerte blodstamcellene omskoler mottakerdyrets immunsystem til ikke bare å akseptere de donerte holmene, men heller ikke angripe dets sunne vev, inkludert holmene," sa Kim. "Til gjengjeld lærer de donerte blodstamcellene og immunsystemet de produserer å ikke angripe mottakerens vev, og graft-versus-host sykdom kan unngås."

Hva er neste?

Å bruke denne tilnærmingen til å behandle diabetes type 1 fortsetter å by på utfordringer. Bukspyttkjertelholmer kan først høstes etter donorens død, og blodstamcellene må komme fra samme person som holmene. Det er også uklart om antall øyceller som typisk er isolert fra en donor, vil være tilstrekkelig til å reversere etablert type 1-diabetes.

Forskere jobber imidlertid med løsninger. Dette kan inkludere å lage store mengder øyceller i laboratoriet fra pluripotente menneskelige stamceller eller finne måter å øke funksjonen og overlevelsen til transplanterte donorøyceller.

I tillegg til diabetes, tror Kim, Shizuru og deres kolleger at den mildere prekondisjoneringstilnærmingen de utviklet kan gjøre stamcelletransplantasjoner til en levedyktig behandling for autoimmune sykdommer som revmatoid artritt og lupus, så vel som for ikke-cancerøse blodsykdommer som sigdcelleanemi (som gjeldende blodstamcelletransplantasjon forblir tøffe) for transplantasjon av faste organer for feilaktige organtransplantasjoner.

"Evnen til trygt å tilbakestille immunsystemet for å muliggjøre permanent organerstatning kan raskt føre til store medisinske fremskritt," sa Kim.

Studien ble finansiert av National Institutes of Health (bevilger T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 og LAUNCH 1TL1DK139565-0), the Excellence Center T1D Breakthrough California, North Stanford Breakthrough. Bio-X, Reid-familien. HL Snyder Foundation og Elser Trust, VPUE Research Fellowship ved Stanford og Stanford Diabetes Research Center.

Kilder: