Nowe podejście do przeszczepów resetuje układ odpornościowy, aby zatrzymać cukrzycę typu 1

Nowe podejście do przeszczepów resetuje układ odpornościowy, aby zatrzymać cukrzycę typu 1

W badaniu przeprowadzonym przez badaczy ze Stanford Medicine połączenie komórek macierzystych krwi i przeszczepienia komórek wysp trzustkowych od dawcy niedopasowanego immunologicznie zapobiegło cukrzycy typu 1 u myszy lub całkowicie ją wyleczyło. Cukrzyca typu 1 występuje, gdy układ odpornościowy przypadkowo niszczy komórki wysp trzustkowych wytwarzające insulinę.

U żadnego ze zwierząt nie rozwinęła się choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, w której układ odpornościowy powstały z komórek macierzystych oddanej krwi atakuje zdrową tkankę biorcy, a niszczenie komórek wysp trzustkowych przez naturalny układ odpornościowy żywiciela zostało zatrzymane. Po przeszczepach zwierzęta nie potrzebowały leków immunosupresyjnych ani insuliny przez cały sześciomiesięczny eksperyment.

Możliwość przeniesienia tych odkryć na ludzi jest bardzo ekscytująca. Kluczowe etapy naszego badania – prowadzące do uzyskania zwierząt z hybrydowym układem odpornościowym obejmującym komórki zarówno od dawcy, jak i biorcy – są już wykorzystywane w klinice w leczeniu innych chorób. Wierzymy, że to podejście okaże się przełomowe dla osób chorych na cukrzycę typu 1 lub inną chorobę autoimmunologiczną, a także osób potrzebujących przeszczepu narządu”.

Seung K. Kim, lekarz medycyny, doktor, KM Mulberry Profesor i profesor biologii rozwoju, gerontologii, endokrynologii i metabolizmu

Kim, który kieruje Stanford Diabetes Research Center i Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, jest głównym autorem badania, opublikowanego w Internecie 18 listopada w czasopiśmieJournal of Clinical Investigation. Główną autorką badania jest absolwentka i studentka medycyny Preksha Bhagchandani.

Nakryć do stołu

Ustalenia zawarte w bieżącym raporcie są zgodne z wynikami badania przeprowadzonego w 2022 r. przez Kima i współpracowników, w którym badacze po raz pierwszy wywołali cukrzycę u myszy, niszcząc toksynami komórki trzustki wytwarzające insulinę. Następnie wyleczyli ją, stosując przed przeszczepieniem delikatne przeciwciała skierowane przeciwko układowi odpornościowemu i niską dawkę promieniowania, a następnie przeszczepiając komórki macierzyste i komórki wysp trzustkowych od niespokrewnionego dawcy.

W obecnym badaniu skupiono się na bardziej złożonym problemie: leczeniu lub zapobieganiu cukrzycy spowodowanej chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy spontanicznie niszczy własne komórki wysp. U ludzi nazywa się to cukrzycą typu 1. W przeciwieństwie do badania nad cukrzycą indukowaną – w którym celem badaczy było powstrzymanie układu odpornościowego biorcy przed odrzuceniem oddanych komórek wysp – przeszczepione komórki wysp u myszy z chorobą autoimmunologiczną mają na plecach dwa cele: nie tylko są obce, ale są również podatne na atak autoimmunologiczny ze strony źle skierowanego układu odpornościowego, który chce zniszczyć komórki wysp niezależnie od ich pochodzenia.

„Podobnie jak u ludzi cukrzyca typu 1, cukrzyca występująca u tych myszy jest spowodowana układem odpornościowym, który spontanicznie atakuje komórki beta wytwarzające insulinę w wyspach trzustkowych” – powiedział Kim. „Nie tylko musimy zastąpić utracone wyspy, ale także zrestartować układ odpornościowy biorcy, aby zapobiec dalszemu niszczeniu komórek wysp. Stworzenie hybrydowego układu odpornościowego pozwala osiągnąć oba cele”.

Niestety, nieodłączne cechy prowadzące do cukrzycy autoimmunologicznej u tych myszy komplikują również przygotowanie do udanego przeszczepu komórek macierzystych krwi.

Rozwiązanie, które znaleźli naukowcy, było stosunkowo proste: Bhagchandani i dr Stephan Ramos, badacz ze stopniem doktora i współautor badania, dodali lek do leczenia chorób autoimmunologicznych do schematu przed przeszczepieniem odkrytego przez naukowców w 2022 r. To, a następnie przeszczepienie komórek macierzystych krwi stworzyło układ odpornościowy składający się z komórek zarówno dawcy, jak i biorcy, i zapobiegło rozwojowi cukrzycy typu 1 u 19 z 19 zwierząt. Ponadto dziewięć z dziewięciu myszy, u których od dawna chorowała na cukrzycę typu 1, zostało wyleczonych z choroby dzięki połączonemu przeszczepowi komórek macierzystych krwi i wysp.

Ponieważ przeciwciała, leki i niskie dawki promieniowania, które badacze podali myszom, są już wykorzystywane w klinice do przeszczepiania komórek macierzystych krwi, naukowcy uważają, że rozszerzenie tego podejścia na osoby chore na cukrzycę typu 1 jest logicznym kolejnym krokiem.

Gdzie zaczęła się koncepcja

Badanie opiera się na pracy nieżyjącego już Samuela Strobera, doktora medycyny, profesora immunologii i reumatologii oraz jego współpracowników, w tym współautorki badania i profesor medycyny Judith Shizuru. Ona i inni badacze ze Stanford wykazali, że przeszczep szpiku kostnego od częściowo dopasowanego immunologicznie dawcy ludzkiego umożliwił utworzenie hybrydowego układu odpornościowego u biorcy i późniejszą długoterminową akceptację przeszczepu nerki od tego samego dawcy. W niektórych przypadkach Strober i współpracownicy wykazali, że funkcja przeszczepionej nerki dawcy utrzymuje się przez dziesięciolecia bez konieczności stosowania leków hamujących odrzucenie.

Przeszczep komórek macierzystych krwi można zastosować w leczeniu nowotworów krwi i układu odpornościowego, takich jak białaczka i chłoniak. Jednak w takich sytuacjach wysokie dawki leków stosowanych w chemioterapii i radioterapii potrzebne do leczenia nowotworu i zastąpienia krwi i układu odpornościowego biorcy często powodują poważne skutki uboczne. Shizuru i współpracownicy opracowali bezpieczniejszy i delikatniejszy sposób przygotowania biorców z chorobami nienowotworowymi, takimi jak cukrzyca typu 1, do przeszczepienia komórek macierzystych krwi dawcy – poprzez zmniejszenie szpiku kostnego na tyle, aby komórki macierzyste oddanej krwi mogły się utrwalić i rozwinąć.

„Na podstawie wielu lat podstawowych badań przeprowadzonych przez nas i innych wiemy, że przeszczepy komórek macierzystych krwi mogą być również korzystne w leczeniu różnych chorób autoimmunologicznych” – powiedziała Shizuru. „Wyzwanie polegało na opracowaniu łagodniejszego procesu leczenia wstępnego, który zmniejszyłby ryzyko na tyle, aby pacjenci cierpiący na niedobór autoimmunologiczny, który może nie zagrażać bezpośrednio życiu, czuli się komfortowo podczas leczenia”.

„Teraz wiemy, że oddane komórki macierzyste krwi przeprogramowują układ odpornościowy zwierzęcia biorcy, aby nie tylko akceptował oddane wysepki, ale także nie atakował zdrowej tkanki, w tym wysepek” – powiedział Kim. „W zamian oddane komórki macierzyste krwi i wytwarzany przez nie układ odpornościowy uczą się, jak nie atakować tkanki biorcy, dzięki czemu można uniknąć choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Co dalej?

Stosowanie tego podejścia w leczeniu cukrzycy typu 1 w dalszym ciągu stwarza wyzwania. Wyspy trzustkowe można pobrać dopiero po śmierci dawcy, a komórki macierzyste krwi muszą pochodzić od tej samej osoby co wysepki. Nie jest również jasne, czy liczba komórek wysp trzustkowych zwykle izolowanych od dawcy byłaby wystarczająca do odwrócenia rozpoznanej cukrzycy typu 1.

Naukowcy pracują jednak nad rozwiązaniami. Może to obejmować utworzenie w laboratorium dużych ilości komórek wysp z pluripotencjalnych ludzkich komórek macierzystych lub znalezienie sposobów na zwiększenie funkcji i przeżycia przeszczepionych komórek wysp dawcy.

Oprócz cukrzycy Kim, Shizuru i ich współpracownicy uważają, że opracowane przez nich łagodniejsze podejście do kondycjonowania wstępnego może sprawić, że przeszczepy komórek macierzystych staną się realną metodą leczenia chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń, a także nienowotworowych chorób krwi, takich jak anemia sierpowatokrwinkowa (w przypadku której obecne metody przeszczepiania komórek macierzystych są nadal surowe) lub niedopasowanych przeszczepów narządów stałych.

„Możliwość bezpiecznego zresetowania układu odpornościowego w celu umożliwienia trwałej wymiany narządów może szybko doprowadzić do znaczących postępów w medycynie” – powiedział Kim.

Badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (granty T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 i LAUNCH 1TL1DK139565-0), Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, Rodzina Reidów. Fundacja HL Snydera i Elser Trust, stypendium badawcze VPUE na Uniwersytecie Stanforda oraz Centrum Badań nad Cukrzycą Stanforda.

Źródła: