Nova abordagem de transplante redefine o sistema imunológico para impedir o diabetes tipo 1

Nova abordagem de transplante redefine o sistema imunológico para impedir o diabetes tipo 1

Em um estudo realizado por pesquisadores da Stanford Medicine, uma combinação de células-tronco do sangue e transplante de células das ilhotas pancreáticas de um doador imunologicamente incompatível preveniu ou curou completamente o diabetes tipo 1 em ratos. O diabetes tipo 1 ocorre quando o sistema imunológico destrói acidentalmente as células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.

Nenhum dos animais desenvolveu a doença do enxerto contra o hospedeiro – na qual o sistema imunológico proveniente das células-tronco do sangue doadas ataca o tecido saudável do receptor – e a destruição das células das ilhotas pelo sistema imunológico natural do hospedeiro foi interrompida. Após os transplantes, os animais não necessitaram de medicamentos imunossupressores ou insulina durante os seis meses do experimento.

A possibilidade de transferir estas descobertas para humanos é muito excitante. As principais etapas do nosso estudo – que conduzem a animais com um sistema imunitário híbrido que inclui células tanto do dador como do receptor – já estão a ser utilizadas na clínica para outras doenças. Acreditamos que esta abordagem será transformadora para pessoas com diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, bem como para aquelas que necessitam de um transplante de órgãos.”

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Professor e Professor de Biologia do Desenvolvimento, Gerontologia, Endocrinologia e Metabolismo

Kim, que dirige o Stanford Diabetes Research Center e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, é o autor sênior do estudo, publicado on-line em 18 de novembro noJornal de investigação clínica. O estudante de graduação e medicina Preksha Bhagchandani é o principal autor do estudo.

Pôr a mesa

As descobertas do relatório atual são consistentes com as de um estudo de 2022 realizado por Kim e colegas, no qual os pesquisadores induziram diabetes em ratos pela primeira vez, destruindo células produtoras de insulina no pâncreas com toxinas. Eles então a curaram com um tratamento suave pré-transplante de anticorpos direcionados ao sistema imunológico e radiação em baixas doses, seguido pelo transplante de células-tronco sanguíneas e ilhotas de um doador não aparentado.

O presente estudo analisou um problema mais complexo: curar ou prevenir a diabetes causada por autoimunidade, na qual o sistema imunitário destrói espontaneamente as suas próprias células das ilhotas. Em humanos, isso é chamado de diabetes tipo 1. Ao contrário do estudo sobre diabetes induzido - onde o objetivo dos pesquisadores era impedir que o sistema imunológico do receptor rejeitasse as células das ilhotas doadas - as células das ilhotas transplantadas nos camundongos autoimunes têm dois alvos nas costas: não apenas são estranhas, mas também são vulneráveis ​​ao ataque autoimune de um sistema imunológico mal direcionado, empenhado em destruir as células das ilhotas, independentemente de sua origem.

“Assim como o diabetes tipo 1 humano, o diabetes que ocorre nesses ratos é devido a um sistema imunológico que ataca espontaneamente as células beta produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas”, disse Kim. "Não precisamos apenas substituir as ilhotas perdidas, mas também reiniciar o sistema imunológico do receptor para evitar uma maior destruição das células das ilhotas. A criação de um sistema imunológico híbrido atinge ambos os objetivos."

Infelizmente, as características inerentes que levam à diabetes autoimune nestes ratos também complicam a preparação para um transplante bem sucedido de células estaminais sanguíneas.

A solução que os pesquisadores encontraram foi relativamente simples: Bhagchandani e Stephan Ramos, PhD, pesquisador de pós-doutorado e coautor do estudo, adicionaram um medicamento para tratar doenças autoimunes ao regime pré-transplante descoberto pelos pesquisadores em 2022. Este, e o subsequente transplante de células-tronco do sangue, criaram um sistema imunológico composto por células do doador e do receptor e preveniram o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em 19 dos 19 animais. Além disso, nove dos nove camundongos que desenvolveram diabetes tipo 1 há muito tempo foram curados de sua doença pela combinação de células-tronco do sangue e transplante de ilhotas.

Como os anticorpos, os medicamentos e as baixas doses de radiação que os investigadores administraram aos ratos já são utilizados na clínica para o transplante de células estaminais do sangue, os investigadores acreditam que alargar a abordagem às pessoas com diabetes tipo 1 é o próximo passo lógico.

Onde o conceito começou

O estudo baseia-se no trabalho do falecido Samuel Strober, MD, PhD, professor de imunologia e reumatologia, e de seus colegas, incluindo a coautora do estudo e professora de medicina Judith Shizuru, MD, PhD. Ela e outros pesquisadores de Stanford demonstraram que um transplante de medula óssea de um doador humano parcialmente imunologicamente compatível permitiu a formação de um sistema imunológico híbrido no receptor e a subsequente aceitação a longo prazo de um transplante de rim do mesmo doador. Em alguns casos, Strober e colegas mostraram que a função do rim do doador transplantado durou décadas sem a necessidade de medicamentos para suprimir a rejeição.

Um transplante de células-tronco do sangue pode ser usado para tratar cânceres do sangue e do sistema imunológico, como leucemia e linfoma. Mas em tais situações, doses elevadas de medicamentos quimioterápicos e radiação necessários para tratar o cancro e substituir o sangue e o sistema imunitário do receptor resultam frequentemente em efeitos secundários graves. Shizuru e colegas desenvolveram uma maneira mais segura e suave de preparar receptores com doenças não cancerosas, como diabetes tipo 1, para o transplante de células-tronco do sangue de doadores - encolhendo a medula óssea apenas o suficiente para que as células-tronco do sangue doadas se estabeleçam e se desenvolvam.

“Com base em muitos anos de pesquisa básica nossa e de outros, sabemos que os transplantes de células-tronco do sangue também podem ser benéficos em uma variedade de doenças autoimunes”, disse Shizuru. “O desafio era desenvolver um processo de pré-tratamento mais suave que reduzisse o risco o suficiente para que os pacientes que sofrem de uma deficiência autoimune que pode não ser imediatamente fatal se sentissem confortáveis ​​com o tratamento.”

“Agora sabemos que as células estaminais do sangue doadas retreinam o sistema imunitário do animal receptor para não só aceitar as ilhotas doadas, mas também para não atacar o seu tecido saudável, incluindo as ilhotas”, disse Kim. “Em troca, as células-tronco do sangue doadas e o sistema imunológico que elas produzem aprendem a não atacar o tecido do receptor, e a doença do enxerto contra o hospedeiro pode ser evitada.”

O que vem a seguir?

Usar esta abordagem para tratar o diabetes tipo 1 continua apresentando desafios. As ilhotas pancreáticas só podem ser colhidas após a morte do doador, e as células-tronco do sangue devem vir da mesma pessoa que as ilhotas. Também não está claro se o número de células das ilhotas normalmente isoladas de um doador seria suficiente para reverter o diabetes tipo 1 estabelecido.

No entanto, os pesquisadores estão trabalhando em soluções. Isto poderia incluir a criação de grandes quantidades de células de ilhotas em laboratório a partir de células-tronco humanas pluripotentes ou a descoberta de maneiras de aumentar a função e a sobrevivência de células de ilhotas de doadores transplantadas.

Além da diabetes, Kim, Shizuru e os seus colegas acreditam que a abordagem de pré-condicionamento mais suave que desenvolveram poderia tornar os transplantes de células estaminais um tratamento viável para doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide e o lúpus, bem como para doenças sanguíneas não cancerosas, como a anemia falciforme (para a qual os métodos actuais de transplante de células estaminais do sangue permanecem severos) ou para transplantes de órgãos sólidos incompatíveis.

“A capacidade de redefinir com segurança o sistema imunológico para permitir a substituição permanente de órgãos pode levar rapidamente a grandes avanços médicos”, disse Kim.

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e LAUNCH 1TL1DK139565-0), pelo Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, the Reid Family. a HL Snyder Foundation e Elser Trust, a VPUE Research Fellowship em Stanford e o Stanford Diabetes Research Center.

Fontes: