Noua abordare a transplantului resetează sistemul imunitar pentru a opri diabetul de tip 1

Noua abordare a transplantului resetează sistemul imunitar pentru a opri diabetul de tip 1

Într-un studiu realizat de cercetătorii de la Stanford Medicine, o combinație de celule stem din sânge și transplantul de celule insulare pancreatice de la un donator nepotrivit imunologic a prevenit sau a vindecat complet diabetul de tip 1 la șoareci. Diabetul de tip 1 apare atunci când sistemul imunitar distruge accidental celulele insulare producătoare de insulină din pancreas.

Niciunul dintre animale nu a dezvoltat boala grefă contra gazdă - în care sistemul imunitar care decurge din celulele stem sanguine donate atacă țesutul sănătos din primitor - și distrugerea celulelor insulare de către sistemul imunitar natural al gazdei a fost oprită. După transplanturi, animalele nu au avut nevoie de medicamente imunosupresoare sau insulină pe durata experimentului de șase luni.

Posibilitatea de a transfera aceste descoperiri la oameni este foarte interesantă. Pașii cheie din studiul nostru - care conduc la animale cu un sistem imunitar hibrid care include celule atât de la donator, cât și de la primitor - sunt deja utilizați în clinică pentru alte boli. Credem că această abordare va fi transformatoare pentru persoanele cu diabet de tip 1 sau alte boli autoimune, precum și pentru cei care au nevoie de un transplant de organe.”

Seung K. Kim, MD, PhD, KM Mulberry Profesor și profesor de Biologie a Dezvoltării, Gerontologie, Endocrinologie și Metabolism

Kim, care conduce Stanford Diabetes Research Center și Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, este autorul principal al studiului, publicat online pe 18 noiembrie înJournal of Clinical Investigation. Preksha Bhagchandani, absolvent și student la medicină, este autorul principal al studiului.

Pune masa

Descoperirile din raportul actual sunt în concordanță cu cele ale unui studiu din 2022 realizat de Kim și colegii săi, în care cercetătorii au indus diabetul la șoareci pentru prima dată prin distrugerea celulelor producătoare de insulină din pancreas cu toxine. Apoi au vindecat-o cu un tratament blând înainte de transplant, cu anticorpi care vizează sistemul imunitar și radiații în doze mici, urmat de transplantul de celule stem din sânge și celule insulare de la un donator neînrudit.

Studiul actual a analizat o problemă mai complexă: vindecarea sau prevenirea diabetului cauzat de autoimunitate, în care sistemul imunitar își distruge spontan propriile celule insulare. La oameni, acest lucru se numește diabet de tip 1. Spre deosebire de studiul asupra diabetului indus – în care scopul cercetătorilor a fost să împiedice sistemul imunitar al primitorului să respingă celulele insulelor donate – celulele insulelor transplantate la șoarecii autoimuni au două ținte pe spate: nu numai că sunt străine, dar sunt și vulnerabile la atacul autoimun din partea unui sistem imunitar greșit direcționat, înclinat să distrugă celulele insulelor, indiferent de originea lor.

„La fel ca diabetul uman de tip 1, diabetul care apare la acești șoareci se datorează unui sistem imunitar care atacă spontan celulele beta producătoare de insulină din insulele pancreatice”, a spus Kim. „Nu numai că trebuie să înlocuim insulele pierdute, dar trebuie și să repornim sistemul imunitar al destinatarului pentru a preveni distrugerea în continuare a celulelor insulițelor. Crearea unui sistem imunitar hibrid atinge ambele obiective”.

Din păcate, caracteristicile inerente care duc la diabetul autoimun la acești șoareci complică, de asemenea, pregătirea pentru un transplant reușit de celule stem din sânge.

Soluția găsită de cercetători a fost relativ simplă: Bhagchandani și Stephan Ramos, dr., cercetător postdoctoral și coautor al studiului, au adăugat un medicament pentru tratarea bolilor autoimune la regimul de pre-transplant descoperit de cercetători în 2022. Acest lucru, și ulterior transplantul de celule stem din sânge, au creat un sistem imunitar și a prevenit dezvoltarea celulelor donatorului și a diabetului zaharat. 19 din 19 animale. În plus, nouă din nouă șoareci care au dezvoltat de mult diabet zaharat de tip 1 au fost vindecați de boala lor prin transplantul combinat de celule stem din sânge și insuliță.

Deoarece anticorpii, medicamentele și radiațiile în doză mică pe care cercetătorii le-au dat șoarecilor sunt deja folosite în clinică pentru transplantul de celule stem din sânge, cercetătorii cred că extinderea abordării la persoanele cu diabet zaharat de tip 1 este un următor pas logic.

Unde a început conceptul

Studiul se bazează pe munca regretatului Samuel Strober, MD, PhD, profesor de imunologie și reumatologie, și a colegilor săi, inclusiv co-autor al studiului și profesor de medicină Judith Shizuru, MD, PhD. Ea și alți cercetători de la Stanford au arătat că un transplant de măduvă osoasă de la un donator uman parțial adaptat imunologic a permis formarea unui sistem imunitar hibrid la primitor și acceptarea ulterioară pe termen lung a unui transplant de rinichi de la același donator. În unele cazuri, Strober și colegii săi au arătat că funcția rinichiului donator transplantat a durat decenii fără a fi nevoie de medicamente pentru a suprima respingerea.

Un transplant de celule stem din sânge poate fi utilizat pentru a trata cancerele de sânge și ale sistemului imunitar, cum ar fi leucemia și limfomul. Dar în astfel de situații, dozele mari de medicamente pentru chimioterapie și radiații necesare pentru tratarea cancerului și înlocuirea sângelui și a sistemului imunitar al primitorului duc adesea la reacții adverse grave. Shizuru și colegii săi au dezvoltat o modalitate mai sigură și mai blândă de a pregăti primitorii cu afecțiuni non-canceroase, cum ar fi diabetul de tip 1, pentru transplantul de celule stem din sânge de la donator - prin micșorarea măduvei osoase doar suficient pentru ca celulele stem din sânge donate să prindă și să se dezvolte.

„Pe baza multor ani de cercetări de bază efectuate de noi și de alții, știm că transplanturile de celule stem din sânge ar putea fi, de asemenea, benefice într-o varietate de boli autoimune”, a spus Shizuru. „Provocarea a fost de a dezvolta un proces de pretratament mai blând care să reducă suficient riscul încât pacienții care suferă de o deficiență autoimună care ar putea să nu pună imediat viața în pericol să se simtă confortabil cu tratamentul.”

„Acum știm că celulele stem din sânge donate reantrenează sistemul imunitar al animalului primitor nu numai pentru a accepta insulele donate, dar și pentru a nu ataca țesutul său sănătos, inclusiv insulele”, a spus Kim. „În schimb, celulele stem din sânge donate și sistemul imunitar pe care îl produc învață să nu atace țesutul primitorului, iar boala grefă contra gazdă poate fi evitată.”

Ce urmează?

Utilizarea acestei abordări pentru a trata diabetul de tip 1 continuă să prezinte provocări. Insulele pancreatice pot fi recoltate numai după moartea donatorului, iar celulele stem din sânge trebuie să provină de la aceeași persoană ca și insulele. De asemenea, nu este clar dacă numărul de celule insulare izolate de obicei de la un donator ar fi suficient pentru a inversa diabetul de tip 1 stabilit.

Cu toate acestea, cercetătorii lucrează la soluții. Aceasta ar putea include crearea de cantități mari de celule insulare în laborator din celule stem umane pluripotente sau găsirea de modalități de a crește funcția și supraviețuirea celulelor insulare donatoare transplantate.

Pe lângă diabet, Kim, Shizuru și colegii lor cred că abordarea mai blândă de precondiționare pe care au dezvoltat-o ​​ar putea face transplanturile de celule stem un tratament viabil pentru bolile autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și lupusul, precum și pentru afecțiunile sanguine necanceroase, cum ar fi anemia cu celule secera (pentru care metodele actuale de transplant de celule stem din sânge rămân dure) sau transplanturile de organe solide.

„Abilitatea de a reseta în siguranță sistemul imunitar pentru a permite înlocuirea permanentă a organelor ar putea duce rapid la progrese medicale majore”, a spus Kim.

Studiul a fost finanțat de Institutul Național de Sănătate (subvenții T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 și LAUNCH 1TL1DK139565-0), Centrul de Excelență T1D, Stanford, California de Nord Familia Reid. Fundația HL Snyder și Elser Trust, VPUE Research Fellowship la Stanford și Centrul de Cercetare a Diabetului Stanford.

Surse: