Nov pristop presaditve ponastavi imunski sistem, da ustavi sladkorno bolezen tipa 1

Nov pristop presaditve ponastavi imunski sistem, da ustavi sladkorno bolezen tipa 1

V študiji raziskovalcev Stanford Medicine je kombinacija krvnih izvornih celic in presaditve celic otočkov trebušne slinavke od imunološko neujemajočega se darovalca preprečila ali popolnoma pozdravila sladkorno bolezen tipa 1 pri miših. Sladkorna bolezen tipa 1 se pojavi, ko imunski sistem pomotoma uniči celice otočkov v trebušni slinavki, ki proizvajajo insulin.

Nobena od živali ni razvila bolezni presadka proti gostitelju – pri kateri imunski sistem, ki izhaja iz darovanih krvnih matičnih celic, napade zdravo tkivo prejemnika – in uničenje celic otočkov s strani gostiteljevega naravnega imunskega sistema je bilo ustavljeno. Po presaditvah živali niso potrebovale imunosupresivnih zdravil ali insulina v času šestmesečnega poskusa.

Možnost prenosa teh ugotovitev na ljudi je zelo vznemirljiva. Ključni koraki v naši študiji – ki vodijo do živali s hibridnim imunskim sistemom, ki vključuje celice darovalca in prejemnika – se že uporabljajo v kliniki za druge bolezni. Verjamemo, da bo ta pristop transformativen za ljudi s sladkorno boleznijo tipa 1 ali drugimi avtoimunskimi boleznimi, pa tudi za tiste, ki potrebujejo presaditev organa.

Seung K. Kim, dr. med., profesor KM Mulberry in profesor razvojne biologije, gerontologije, endokrinologije in metabolizma

Kim, ki vodi Stanford Diabetes Research Center in Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, je višji avtor študije, objavljene na spletu 18. novembra vJournal of Clinical Investigation. Podiplomski študent medicine Preksha Bhagchandani je glavni avtor študije.

Pogrni mizo

Ugotovitve v trenutnem poročilu so skladne s tistimi iz študije Kim in sodelavcev iz leta 2022, v kateri so raziskovalci prvič povzročili sladkorno bolezen pri miših tako, da so s toksini uničili celice trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin. Nato so jo ozdravili z nežnim zdravljenjem pred presaditvijo s protitelesi, ki ciljajo na imunski sistem, in nizkimi odmerki sevanja, čemur je sledila presaditev krvnih matičnih celic in celic otočkov nesorodnega darovalca.

Sedanja študija je obravnavala bolj zapleten problem: zdravljenje ali preprečevanje sladkorne bolezni, ki jo povzroča avtoimunost, pri kateri imunski sistem spontano uniči lastne celice otočkov. Pri ljudeh se to imenuje sladkorna bolezen tipa 1. Za razliko od študije inducirane sladkorne bolezni – kjer je bil cilj raziskovalcev preprečiti prejemnikovemu imunskemu sistemu zavračanje darovanih otočnih celic – imajo presajene otočne celice pri avtoimunskih miših dve tarči na hrbtu: ne samo, da so tuje, ampak so tudi ranljive za avtoimunski napad napačno usmerjenega imunskega sistema, ki si prizadeva uničiti otočne celice ne glede na njihov izvor.

"Tako kot človeški diabetes tipa 1 je sladkorna bolezen, ki se pojavi pri teh miših, posledica imunskega sistema, ki spontano napade beta celice, ki proizvajajo inzulin, v otočkih trebušne slinavke," je dejal Kim. "Ne samo, da moramo nadomestiti izgubljene otočke, ampak moramo tudi ponovno zagnati prejemnikov imunski sistem, da preprečimo nadaljnje uničenje celic otočkov. Ustvarjanje hibridnega imunskega sistema doseže oba cilja."

Na žalost inherentne značilnosti, ki pri teh miših vodijo do avtoimunskega diabetesa, otežujejo tudi pripravo na uspešno presaditev krvnih matičnih celic.

Rešitev, ki so jo našli raziskovalci, je bila razmeroma preprosta: Bhagchandani in dr. Stephan Ramos, podoktorski raziskovalec in soavtor študije, sta režimu pred presaditvijo, ki so ga odkrili raziskovalci leta 2022, dodala zdravilo za zdravljenje avtoimunskih bolezni. Ta in poznejša presaditev krvnih matičnih celic sta ustvarila imunski sistem, sestavljen iz celic darovalca in prejemnika, ter preprečila razvoj sladkorne bolezni tipa 1 pri 19 od 19 živali. Poleg tega je bilo devet od devetih miši, ki so že dolgo razvijale sladkorno bolezen tipa 1, ozdravljene s kombinirano presaditvijo matičnih krvnih celic in otočkov.

Ker se protitelesa, zdravila in nizki odmerki sevanja, ki so jih raziskovalci dali mišim, že uporabljajo v kliniki za presaditev krvnih matičnih celic, raziskovalci menijo, da je razširitev pristopa na ljudi s sladkorno boleznijo tipa 1 logičen naslednji korak.

Kjer se je koncept začel

Študija temelji na delu pokojnega dr. Samuela Stroberja, profesorja imunologije in revmatologije, in njegovih kolegov, vključno s soavtorjem študije in profesorico medicine Judith Shizuru, dr. med. Ona in drugi stanfordski raziskovalci so pokazali, da je presaditev kostnega mozga delno imunološko ujemajočega se človeškega darovalca omogočila nastanek hibridnega imunskega sistema pri prejemniku in kasnejše dolgoročno sprejemanje presaditve ledvice istega darovalca. V nekaterih primerih so Strober in sodelavci pokazali, da je delovanje presajene ledvice darovalca trajalo desetletja brez potrebe po zdravilih za zatiranje zavrnitve.

Presaditev krvnih matičnih celic se lahko uporablja za zdravljenje raka krvi in ​​imunskega sistema, kot sta levkemija in limfom. Toda v takšnih situacijah visoki odmerki kemoterapevtskih zdravil in sevanja, ki so potrebni za zdravljenje raka in nadomestitev prejemnikove krvi in ​​imunskega sistema, pogosto povzročijo resne stranske učinke. Shizuru in njegovi sodelavci so razvili varnejši in nežnejši način za pripravo prejemnikov z nerakastimi stanji, kot je sladkorna bolezen tipa 1, na presaditev izvornih celic krvodajalca – s skrčenjem njihovega kostnega mozga ravno toliko, da se matične celice darovane krvi primejo in razvijejo.

"Na podlagi dolgoletnih temeljnih raziskav, ki smo jih opravili mi in drugi, vemo, da bi presaditve krvnih matičnih celic lahko bile koristne tudi pri različnih avtoimunskih boleznih," je dejal Shizuru. "Izziv je bil razviti nežnejši postopek predobdelave, ki bi dovolj zmanjšal tveganje, da bi se bolniki z avtoimunsko pomanjkljivostjo, ki morda ni takoj smrtno nevarna, počutili dobro ob zdravljenju."

"Zdaj vemo, da darovane krvne izvorne celice ponovno usposobijo imunski sistem prejemne živali, da ne le sprejme darovane otočke, ampak tudi ne napade njenega zdravega tkiva, vključno z otočki," je dejal Kim. "V zameno se darovane krvne izvorne celice in imunski sistem, ki ga proizvajajo, naučijo, da ne napadajo prejemnikovega tkiva, in se je mogoče izogniti bolezni presadka proti gostitelju."

kaj sledi

Uporaba tega pristopa za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 1 še vedno predstavlja izziv. Otočke trebušne slinavke je mogoče pridobiti šele po smrti darovalca, krvne matične celice pa morajo izvirati od iste osebe kot otočki. Prav tako ni jasno, ali bi število celic otočkov, običajno izoliranih od darovalca, zadostovalo za obrnitev ugotovljene sladkorne bolezni tipa 1.

Vendar pa raziskovalci delajo na rešitvah. To bi lahko vključevalo ustvarjanje velikih količin otočnih celic v laboratoriju iz pluripotentnih človeških matičnih celic ali iskanje načinov za povečanje delovanja in preživetja presajenih donorskih otočnih celic.

Kim, Shizuru in njihovi sodelavci verjamejo, da bi lahko zaradi nežnejšega pristopa predkondicioniranja, ki so ga razvili, presaditev izvornih celic postala izvedljivo zdravljenje avtoimunskih bolezni, kot sta revmatoidni artritis in lupus, pa tudi nerakavih krvnih motenj, kot je anemija srpastih celic (za katero so trenutne metode presaditve krvnih matičnih celic še vedno krute) ali za neusklajene presaditve trdnih organov.

"Zmožnost varne ponastavitve imunskega sistema, da se omogoči trajna zamenjava organov, bi lahko hitro vodila do velikega medicinskega napredka," je dejal Kim.

Študijo so financirali Nacionalni inštituti za zdravje (dotacije T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 in LAUNCH 1TL1DK139565-0), Center odličnosti Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, družina Reid. HL Snyder Foundation in Elser Trust, VPUE Research Fellowship na Stanfordu in Stanford Diabetes Research Center.

Viri: