新移植方法重置免疫系统以阻止 1 型糖尿病

新移植方法重置免疫系统以阻止 1 型糖尿病

在斯坦福大学医学院研究人员的一项研究中，将血液干细胞和来自免疫不匹配供体的胰岛细胞移植相结合，可以预防或完全治愈小鼠的 1 型糖尿病。当免疫系统意外破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞时，就会发生 1 型糖尿病。

没有一只动物患上移植物抗宿主病——捐赠的血液干细胞产生的免疫系统攻击接受者的健康组织——宿主自然免疫系统对胰岛细胞的破坏也被停止。移植后，动物在为期六个月的实验期间不需要免疫抑制药物或胰岛素。

将这些发现转移到人类身上的可能性非常令人兴奋。我们研究的关键步骤——使动物具有混合免疫系统，其中包括来自捐赠者和接受者的细胞——已经在临床上用于治疗其他疾病。我们相信这种方法对于 1 型糖尿病或其他自身免疫性疾病患者以及需要器官移植的患者来说将会带来变革。”

Seung K. Kim，医学博士、博士、KM Mulberry 教授、发育生物学、老年学、内分泌学和代谢学教授

Kim 是斯坦福大学糖尿病研究中心和北加州突破性 T1D 卓越中心的负责人，他是该研究的资深作者，该研究于 11 月 18 日在线发表在《临床研究杂志。研究生兼医学生 Preksha Bhagchandani 是这项研究的主要作者。

摆好桌子

当前报告中的发现与 Kim 及其同事 2022 年的一项研究结果一致，其中研究人员首次通过用毒素破坏胰腺中产生胰岛素的细胞来诱发小鼠糖尿病。然后，他们通过针对免疫系统的抗体和低剂量辐射进行温和的移植前治疗，治愈了她，然后移植了来自无关捐赠者的造血干细胞和胰岛细胞。

目前的研究着眼于一个更复杂的问题：治疗或预防由自身免疫引起的糖尿病，其中免疫系统会自发地破坏自身的胰岛细胞。在人类中，这称为 1 型糖尿病。与诱导糖尿病研究不同的是，研究人员的目标是阻止受体的免疫系统排斥捐赠的胰岛细胞，而移植到自身免疫小鼠体内的胰岛细胞有两个目标：它们不仅是外来的，而且很容易受到误导的免疫系统的自身免疫攻击，无论胰岛细胞的来源如何，它们都会破坏胰岛细胞。

“就像人类 1 型糖尿病一样，这些小鼠发生的糖尿病是由于免疫系统自发攻击胰岛中产生胰岛素的 β 细胞造成的，”Kim 说。 “我们不仅需要替换丢失的胰岛，还需要重新启动受体的免疫系统，以防止胰岛细胞进一步遭到破坏。创建混合免疫系统可以实现这两个目标。”

不幸的是，导致这些小鼠发生自身免疫性糖尿病的固有特征也使成功造血干细胞移植的准备工作变得复杂。

研究人员发现的解决方案相对简单：Bhagchandani 和博士后研究员兼该研究的合著者 Stephan Ramos 博士在研究人员于 2022 年发现的移植前治疗方案中添加了一种治疗自身免疫性疾病的药物。这项技术以及随后的血液干细胞移植创造了一个由供体和受体细胞组成的免疫系统，并在 19 只动物中的 19 只中预防了 1 型糖尿病的发展。此外，九只长期患有 1 型糖尿病的小鼠中的九只通过血液干细胞和胰岛移植的联合治疗治愈了疾病。

由于研究人员给予小鼠的抗体、药物和低剂量辐射已经在临床上用于造血干细胞移植，因此研究人员相信将这种方法推广到 1 型糖尿病患者是合乎逻辑的下一步。

概念开始的地方

该研究建立在已故免疫学和风湿病学教授塞缪尔·斯特罗伯（Samuel Strober）医学博士、哲学博士及其同事（包括研究合著者、医学教授朱迪思·静茹（Judith Shizuru）医学博士、哲学博士）的工作基础上。她和斯坦福大学的其他研究人员表明，来自部分免疫匹配的人类捐赠者的骨髓移植能够在接受者中形成混合免疫系统，并随后长期接受来自同一捐赠者的肾脏移植。在某些情况下，斯特罗伯和同事表明，移植的供肾的功能可以持续数十年，而不需要药物来抑制排斥反应。

血液干细胞移植可用于治疗血液和免疫系统癌症，例如白血病和淋巴瘤。但在这种情况下，治疗癌症以及更换接受者的血液和免疫系统所需的高剂量化疗药物和放射治疗通常会导致严重的副作用。 Shizuru 及其同事开发了一种更安全、更温和的方法，让患有 1 型糖尿病等非癌症疾病的受者为供体造血干细胞移植做好准备，方法是将骨髓缩小到足以让捐献的造血干细胞固定并发育。

“根据我们和其他人多年的基础研究，我们知道造血干细胞移植也可能对多种自身免疫性疾病有益，”Shizuru 说。 “挑战在于开发一种更温和的预处理过程，以降低风险，使患有可能不会立即危及生命的自身免疫缺陷的患者对治疗感到放心。”

“现在我们知道，捐赠的血液干细胞重新训练受体动物的免疫系统，使其不仅接受捐赠的胰岛，而且不会攻击其健康组织，包括胰岛，”金说。 “作为回报，捐赠的血液干细胞和它们产生的免疫系统学会不攻击接受者的组织，并且可以避免移植物抗宿主病。”

接下来怎么办？

使用这种方法治疗 1 型糖尿病仍然面临挑战。胰岛只能在捐献者死亡后才能采集，并且血液干细胞必须与胰岛来自同一个人。目前还不清楚通常从供体中分离的胰岛细胞数量是否足以逆转已形成的 1 型糖尿病。

然而，研究人员正在研究解决方案。这可能包括在实验室中利用多能人类干细胞产生大量胰岛细胞，或者寻找提高移植供体胰岛细胞的功能和存活率的方法。

除了糖尿病之外，Kim、Shizuru 和他们的同事认为，他们开发的更温和的预处理方法可以使干细胞移植成为治疗类风湿性关节炎和狼疮等自身免疫性疾病以及镰状细胞贫血等非癌性血液疾病（目前的血液干细胞移植方法仍然很苛刻）或不匹配的实体器官移植的可行治疗方法。

“安全重置免疫系统以实现永久性器官替代的能力可能会迅速带来重大的医学进步，”金说。

该研究由美国国立卫生研究院（拨款 T32 GM736543、R01 DK107507、R01 DK108817、U01 DK123743、P30 DK116074 和 LAUNCH 1TL1DK139565-0）、突破性 T1D 北加州卓越中心、斯坦福 Bio-X 和 Reid Family 资助。 HL Snyder 基金会和 Elser Trust、斯坦福大学 VPUE 研究奖学金以及斯坦福大学糖尿病研究中心。

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