Das neuartige Tool bietet einen Einblick in die schwarze Schachtel von Alt bei aggressiven Krebsarten

Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, wird ein kleiner Teil der Schutzkappe jedes Chromosoms – das Telomer – abgenutzt. Die meisten Zellen verwenden ein Enzym namens Telomerase, um diesen Verlust zu mildern, aber 10% bis 15% der Krebserkrankungen haben einen weiteren Mechanismus, der als alternative Verlängerung des Telomerenwegs (ALT) bezeichnet wird.

ALT findet sich bei einigen der schlimmsten Krebserkrankungen wie neuroendokrine Pankreas -Tumoren, Osteosarkomen und Teilmengen von Gliom. Intenferen mit ALT bei diesen Krebsarten kann ein neuartiger therapeutischer Ansatz sein, der ein riesiges biomedizinisches Fenster der Chancen darstellt, aber Alt war eine schwarze Box. „

Roderick O’Sullivan, Ph.D., Professor in der Abteilung für Pharmakologie und chemische Biologie an der Universität von Pittsburgh und UPMC Hillman Cancer Center

In einer neuen Studie, die heute in veröffentlicht wurde MolekülzelleSenior-Autoren O’Sullivan und Kyle Miller, Ph.D., Professorin am Department of Strahlung Oncology der Emory University, beschreiben ein neuartiges Tool namens Block-ID, das einen Einblick in die Black Box von ALT bringt und ihnen die Entwicklung von Krebstherapien, die auf diesen Prozess abzielen, einen Schritt näher bringen.

Während der Zellteilung entspannt sich die doppelte Helix der DNA, um eine Replikationsgabel zu erstellen, sodass Replikationsproteine den Zugang ihrer Arbeit ermöglichen. Aber manchmal stellt sich dieser Prozess auf und die Proteine stecken auf DNA fest, wodurch eine sogenannte Proteinbarriere erzeugt wird.

„Eine Replikationsgabel ist wie ein Zug, der auf den Bahngleisen kommt, aber wenn die Linie plötzlich aufgrund einer Proteinbarriere endet, kollidiert der Zug“, sagte O’Sullivan. „Block-ID ist wie eine künstliche Barriere, die es uns ermöglicht, ein Kollisionsereignis in einem sehr bestimmten Teil der Zelle zu überwachen.“

Block-ID verwendet ein Enzym, um allen Proteinen ein Molekül namens Biotin hinzuzufügen, die beim Kollisionsereignis eine Rolle spielen.

„Biotin wirkt wie ein Tag, auf dem lautet: ‚Dieses Protein hat mit der Proteinbarriere in Kontakt“, sagte O’Sullivan. „Obwohl Proteine in einen anderen Teil der Zelle wechseln können, können wir feststellen, dass sie am Kollisionsereignis waren, weil sie fürs Leben markiert sind und es uns ermöglichen, kurze Interaktionen zu verfolgen, die normalerweise übersehen werden würden.“

Unter Verwendung von Block-ID identifizierten die Forscher ein Protein namens TRIM24 als wesentlicher Akteur im Alt-Weg von Krebszellen.

„Wenn Sie TRIM24 aus normalen Zellen entfernen, können sie es tolerieren, aber wenn Sie dieses Protein aus Alt -Zellen entfernen, mögen sie es nicht“, sagte O’Sullivan. „Ohne Trim24 werden Telomere in Alt-Zellen zu einem Chaos: Sie verkürzen sich und sie werden destabilisiert und nicht funktionsfähig.“

Bisher wurde angenommen, dass ein Protein namens PML für ALT essentiell war, da es eine Hülle um Telomere bildet und eine spezielle Umgebung schafft, die andere Reparaturproteine anzieht.

Als die Forscher jedoch Molekular TRIM24 an Telomere in Krebszellen ohne PML gebunden haben, stellten sie fest, dass sich diese Telomer -Reparaturschalen überraschenderweise noch gebildet haben.

„Dieses Experiment sagt uns, wie wichtig TRIM24 für den ALT -Mechanismus ist“, sagte O’Sullivan. „Es zeigt uns auch, dass ALT eingebaute Entlassungen hat. Dies ist wirklich wichtig, denn wenn wir uns an ALT abzielen, müssen wir seine Komplexität verstehen.“

Quellen: