Ein Forscherteam des Andalusischen Zentrums für Molekularbiologie und Regenerative Medizin (CABIMER) und der Universität Sevilla hat in Zusammenarbeit mit dem Universitätskrankenhaus Virgen Macarena einen grundlegenden Mechanismus identifiziert, der den 24-Stunden-zirkadianen Zyklus mit der präzisen Reparatur von DNA-Brüchen verknüpft. Diese Studie, die sich auf das zirkadiane Protein Cryptochrome1 (CRY1) konzentrierte, legt nahe, dass die Tageszeit, zu der eine Strahlentherapie verabreicht wird, die Wirksamkeit der Behandlung bestimmter Krebsarten erheblich beeinflussen kann.
Die Geschwindigkeit der DNA-Reparatur
Die Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität ist wichtig, um die Entstehung von Krebs zu verhindern. Daher ist es wichtig, dass DNA-Brüche so genau wie möglich repariert werden. Tatsächlich kommt es relativ häufig vor, dass Krebszellen ihre DNA nicht effizient reparieren können. Folglich nutzen zahlreiche Krebsbehandlungen, wie etwa die Strahlentherapie, diese Schwäche aus, indem sie DNA-Brüche verursachen, die Tumorzellen nicht reparieren können.
Diese Studie zeigt, dass die Reparatur von DNA-Brüchen in menschlichen Zellen eine zirkadiane Schwingung aufweist. Mit anderen Worten: Seine Effizienz ist nicht homogen, sondern schwankt zyklisch je nach Tageszeit. In einem normalen menschlichen Zyklus erreicht die Reparaturaktivität am frühen Morgen ihren Höhepunkt und nimmt dann bis zum Einbruch der Dunkelheit allmählich ab, um anschließend in der Nacht wieder zuzunehmen.
Das CRY1-Protein fungiert als Reparaturbremse
Unsere Forschung hat ergeben, dass diese Regulierung von einem zentralen Bestandteil der biologischen Uhr abhängt, nämlich dem CRY1-Protein. Dieses Protein fungiert als Timer und seine Häufigkeit ändert sich auf natürliche Weise während des Tag-/Nachtzyklus. Tatsächlich reagiert der Reparaturprozess direkt auf die CRY1-Werte.
Wenn der CRY1-Spiegel niedrig ist (entspricht dem frühen Morgen beim Menschen), wird eine effiziente DNA-Reparatur stimuliert. Wenn umgekehrt der CRY1-Spiegel ansteigt (was natürlicherweise nachmittags/abends geschieht), wird die Reparatur verringert, wodurch die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber DNA-brechenden Stoffen wie ionisierender Strahlung erhöht wird.
Auswirkungen auf Krebs und Chronotherapie
Diese zirkadiane Regulierung hat einen direkten Einfluss auf das Fortschreiten des Krebses und das Ansprechen auf die Strahlentherapie bei bestimmten Tumoren. Unsere Studienergebnisse legen nahe, dass die Verringerung der Reparatur, die bei hohen CRY1-Spiegeln auftritt, therapeutisch genutzt werden kann.
So wurde festgestellt, dass Brustkrebspatientinnen mit Tumoren, die höhere CRY1-Spiegel exprimieren, empfindlicher auf Strahlentherapie reagieren. Darüber hinaus ergab eine retrospektive Analyse von Patientendaten des Universitätskrankenhauses Virgen Macarena einen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben basierend auf dem Zeitpunkt der Bestrahlung: Die Behandlung am Nachmittag/Abend, wenn die CRY1-Werte von Natur aus höher sind, machte Tumorproben empfindlicher gegenüber Strahlentherapie und verbesserte die Patientenprognose. Dieser Effekt wurde auch bei Patienten mit Prostatakrebs und Brustkrebs beobachtet, jedoch nicht bei Lungenkrebs oder Gliomen. Daher eröffnen diese Erkenntnisse die Möglichkeit, das therapeutische Potenzial der Bestrahlung zu bestimmten Tageszeiten zu erforschen, ein Phänomen, das als Chronoradiotherapie bekannt ist.
Quellen: