Onderzoek ontdekt enzymen die essentieel zijn voor het behoud van de gezondheid van het hart

Onderzoek ontdekt enzymen die essentieel zijn voor het behoud van de gezondheid van het hart

Een nieuwe studie heeft een enzym geïdentificeerd dat een belangrijke rol speelt bij het absorberen van onnodige of beschadigde eiwitten in het hart – een belangrijk proces bij het behouden van de gezondheid van het hart.

In de studie ontdekten onderzoekers dat lage niveaus van een enzym genaamd ubiquitine-specifieke peptidase 5, of USP5, leidden tot de opeenhoping van eiwitten in hartspiercellen en een soort hartziekte veroorzaakten die in diermodellen gedilateerde cardiomyopathie wordt genoemd.

De studie werd geleid door het Max Planck Institute for Heart and Lung Research (MPI HLR) en er waren onderzoekers van het Randall Center for Cell & Molecular Biophysics van het King's College London BHF Centre of Research Excellence bij betrokken. De resultaten zijn gepubliceerd inDe wetenschap gaat vooruit.

USP5 - beschermende krachten

Het behouden van de balans van nieuwe eiwitten en het opbouwen van oude of defecte eiwitten in het hart is belangrijk voor de gezondheid van het hart. Het lichaam beschikt over speciale afvalbeheerfabrieken (proteasomen genoemd) die eiwitten afbreken wanneer ze beschadigd raken of niet langer nodig zijn. Maar als dit proces misgaat, kunnen eiwitten zich ophopen en de hartfunctie aantasten, wat tot hartziekten kan leiden.

Hartziekten veroorzaakt door de ophoping van niet-functionele eiwit-‘junk’ (proteïnopathieën) zijn een veelvoorkomende oorzaak van hartfalen. Er bestaan ​​geen causale therapieën voor deze ziekten. Het identificeren van nieuwe routes naar de hoofdoorzaak – de ophoping van verkeerd gevouwen eiwit-‘rommel’ – zou veel van deze aandoeningen kunnen verlichten. “

Professor Mathias Gautel, hoogleraar moleculaire cardiologie bij King's en co-auteur van het onderzoek

Wanneer eiwitten klaar zijn om te worden afgebroken, worden ze ‘gelabeld’ met een moleculaire marker genaamd ubiquitine, zodat ze naar het proteasoom kunnen worden getransporteerd. Voordat het eiwit het proteasoom binnengaat, wordt de ubiquitine-tag vastgehouden en afgebroken om opnieuw te worden gebruikt. USP5 speelt een cruciale rol bij het recyclen van de ubiquitine-tag om een ​​evenwicht te garanderen tussen de aanmaak en afbraak van eiwitten.

In de zoektocht naar nieuwe therapeutische benaderingen toonden MPI HLR-onderzoekers aan dat lage niveaus van USP5 in muismodellen gedilateerde cardiomyopathie veroorzaken - een aandoening waarbij een of beide kamers van het hart groter worden, waardoor hun vermogen om samen te trekken afneemt.

"Met behulp van genetische manipulatie hebben we USP5 specifiek gedeactiveerd in de hartspiercellen van volwassen dieren. Toen USP5 ontbrak, ontwikkelden de dieren als gevolg daarvan gedilateerde cardiomyopathie."

“Met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) hebben we aangetoond dat deze dieren een aanzienlijk vergroot hart hadden en een sterk verminderde pompcapaciteit”, zegt Yvonne Eibach, doctoraal onderzoeker bij MPI HLR en co-hoofdauteur van het artikel.

De onderzoekers toonden aan dat wanneer ze de USP5-niveaus in celculturen en muismodellen van cardiomyopathie verhoogden, de hartcellen werden gezuiverd van het ‘afval’-eiwit. Muizen met verhoogde niveaus van USP5 konden beter omgaan als hun hart onder verhoogde druk werd geplaatst, wat wordt gezien bij aandoeningen zoals hoge bloeddruk. Deze experimenten maken gebruik van de expertise van het Gautel-laboratorium in het bestuderen van defecte eiwitten die betrokken zijn bij hartziekten.

Een potentieel therapeutisch doelwit

“Ons onderzoek toont de rol aan van recycling van de ubiquitineketen bij gedilateerde cardiomyopathie, waarvoor USP5 voor het eerst essentieel is. We gaan ervan uit dat de progressie van de ziekte langzaam is”, zegt professor Thomas Braun van MPI HLR, senior auteur van het onderzoek.

De onderzoekers benadrukken dat uitgebreid verder onderzoek nodig is om te bepalen of USP5 een doelwit zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Als volgende stappen zijn de teams van plan de mechanismen te onderzoeken die leiden tot USP5-eiwitverlies bij gedilateerde cardiomyopathie.

“Als er effectieve en praktische manieren kunnen worden gevonden om de USP5-niveaus in hartcellen te veranderen, uitgaande van cel- en diermodellen, zou dit de weg kunnen vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën tegen een breed scala aan hartziekten”, voegt professor Gautel toe.

Bronnen: