Forskning upptäcker enzymer som är avgörande för att upprätthålla hjärthälsa

Forskning upptäcker enzymer som är avgörande för att upprätthålla hjärthälsa

En ny studie har identifierat ett enzym som spelar en viktig roll för att absorbera onödiga eller skadade proteiner i hjärtat – en viktig process för att upprätthålla hjärthälsa.

I studien fann forskarna att låga nivåer av ett enzym som kallas ubiquitin-specifikt peptidas 5, eller USP5, ledde till uppbyggnad av proteiner i hjärtmuskelceller och utlöste en typ av hjärtsjukdom som kallas dilaterad kardiomyopati i djurmodeller.

Studien leddes av Max Planck Institute for Heart and Lung Research (MPI HLR) och involverade forskare från Randall Center for Cell & Molecular Biophysics vid King's College London BHF Centre of Research Excellence. Resultaten publicerades iVetenskapen går framåt.

USP5 -skyddande krafter

Att upprätthålla balansen mellan nya proteiner och bygga upp gamla eller felaktiga i hjärtat är viktigt för hjärthälsa. Kroppen har speciella avfallshanteringsfabriker (kallade proteasomer) som bryter ner proteiner när de blir skadade eller inte längre behövs. Men när denna process går fel kan proteiner byggas upp och försämra hjärtats funktion, vilket leder till hjärtsjukdomar.

Hjärtsjukdomar orsakade av ansamling av icke-funktionellt "skräp" av protein (proteinopatier) är en vanlig orsak till hjärtsvikt. Det finns inga orsaksterapier för dessa sjukdomar. Att identifiera nya vägar till grundorsaken – ackumuleringen av felveckat protein ”skräp” – skulle kunna lindra många av dessa tillstånd. "

Professor Mathias Gautel, professor i molekylär kardiologi vid King's och medförfattare till studien

När proteiner är redo att brytas ned "märks" de med en molekylär markör som kallas ubiquitin så att de kan transporteras till proteasomen. Innan proteinet kommer in i proteasomen hålls ubiquitin-taggen och bryts av för att användas igen. USP5 spelar en avgörande roll för att återvinna ubiquitin-taggen för att säkerställa en balans mellan proteingenerering och nedbrytning.

I sökandet efter nya terapeutiska tillvägagångssätt visade MPI HLR-forskare att i musmodeller orsakar låga nivåer av USP5 dilaterad kardiomyopati - ett tillstånd där en eller båda kamrarna i hjärtat förstoras, vilket minskar deras förmåga att dra ihop sig.

"Med hjälp av genetisk manipulation inaktiverade vi specifikt USP5 i hjärtmuskelcellerna hos vuxna djur. När USP5 saknades utvecklade djuren dilaterad kardiomyopati som ett resultat" papper.

"Med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRI) visade vi att dessa djur hade avsevärt förstorade hjärtan och kraftigt minskad pumpkapacitet", tillägger Yvonne Eibach, doktorandforskare vid MPI HLR och medförfattare till uppsatsen.

Forskarna visade att när de ökade USP5-nivåerna i cellkulturer och musmodeller av kardiomyopati, rensades hjärtcellerna från "skräp"-proteinet. Möss med ökade nivåer av USP5 kunde klara sig bättre när deras hjärtan placerades under ökad tryckstress, vilket ses vid tillstånd som högt blodtryck. Dessa experiment bygger på Gautel-laboratoriets expertis när det gäller att studera felaktiga proteiner involverade i hjärtsjukdomar.

Ett potentiellt terapeutiskt mål

"Vår studie visar vilken roll ubiquitin-kedjeåtervinning har vid dilaterad kardiomyopati, för vilken USP5 är väsentligt för första gången. Vi antar att sjukdomsutvecklingen är långsam", säger professor Thomas Braun från MPI HLR, senior författare till studien.

Forskarna betonar att omfattande ytterligare forskning behövs för att avgöra om USP5 kan vara ett mål för läkemedelsutveckling. Som nästa steg planerar teamen att undersöka mekanismerna som leder till USP5-proteinförlust vid dilaterad kardiomyopati.

"Om effektiva och praktiska sätt kan hittas för att ändra USP5-nivåer i hjärtceller, med utgångspunkt från cell- och djurmodeller, kan detta bana väg för att utveckla nya terapier mot ett brett spektrum av hjärtsjukdomar", tillägger professor Gautel.

Källor: