Die Studie beleuchtet, wie ein großes Krebsgen den Erfolg von PARP -Inhibitoren beeinflusst

Eine Studie, die von Wissenschaftlern der NYU Langone Health geleitet wird BRCA2 bestimmt, welche Krebszellen durch eine Klasse von Präzisionskrebsmedikamenten getötet werden können, die als PARP -Inhibitoren bezeichnet werden.

Kürzlich veröffentlicht in NaturDie Arbeit baut auf der Tatsache auf, dass sich die DNA -Schädigung durch die Trennung und Wachstum von menschlichen Zellen kontinuierlich erfolgt und schnell repariert werden muss, um Krebs zu verhindern. BRCA2 ist ein wichtiger Akteur in diesem Mechanismus-homologisch gesteuerte Reparatur-, aber genetische Veränderungen, die als Mutationen bezeichnet werden, treten in Zellen auf und akkumulieren sie, wobei einige die DNA-Reparaturrolle des Gens sabotieren, um Krebsrisiko zu schaffen.

Krebszellen erfordern auch eine DNA -Reparatur, da ihr rücksichtsloses Wachstum einen schnellen, tödlichen Aufbau von Fehlern verursacht, sofern sie nicht kontert werden. Wenn Mutationen behindern BRCA2 Funktionen sind bekannt, dass Krebszellen auf den Poly ADP-Ribose-Polymerase 1 (PARP1) -Pweg zur Backup-DNA-Reparatur und zum fortnormalen Wachstum fortgesetzt werden. PARP -Inhibitoren wurden entwickelt, um dies zu stoppen.

Die neue Studie zeigt eine unerwartete Rolle für BRCA2 Bei der Kontrolle der Wirkung von PARP1 an DNA -Schadensstellen und erklärt, warum PARP -Inhibitoren nur bei einigen Patienten wirksam sind. Die Wirksamkeit von PARP -Inhibitoren in jeder Krebszelle hängt davon ab, wie gut BRCA2 arbeitet dort.

Während der Prozentsatz der Krebszellen mit Funktionieren BRCA2 Es ist schwer genau zu schätzen, es ist wichtig. Als Proxy -Maß haben frühere Studien gezeigt, dass 15 bis 20 Prozent der Ovarien, 6 bis 8 Prozent der Brust, 8 bis 10 Prozent der Prostata und 8 bis 10 Prozent der Fälle von Pankreaskrebs entweder erbte BCRA2 -Mutationen oder solche, die zum ersten Mal als Zellen in Tumoren auftreten.

Diese Arbeit ist Teil einer größeren Anstrengung in NYU Langone und Perlmutter Cancer Center, um die molekulare Entdeckung mit klinischen Fortschritten zu verbinden. Durch Zusammenarbeit mit klinischen Teams werden wir Einblicke übersetzen BRCA-Verwandte Wege in umsetzbare Diagnostik und neue Behandlungsstrategien. „

Eli Rothenberg, PhD, Senior Study Autor, Professor an der Abteilung für Biochemie und molekulare Pharmakologie an der NYU Grossman School of Medicine und Direktor von Single Molekül Biophotonics

Molekularschild

Während viele Krebspatienten eine vorübergehende Remission mit PARP -Inhibitoren sehen, variieren die Ergebnisse stark. Zu verstehen, warum und zu klären, um die zu klären BRCA2-PARP1 -Interspiels wandte sich das Forschungsteam an proprietäre Bildgebungstechniken, die an der NYU Langone entwickelt wurden.

„Dieser Befund wäre nicht möglich gewesen, ohne dass die spezialisierten Bildgebungswerkzeuge hier vom einzelnen Molekül -Biophotonik -Programm hier entwickelt wurden“, sagte Dr. Rothenberg. „Sie gaben uns ein molekulares Fenster, wie BRCA2 Schützt DNA -Reparaturkomplexe vor Störungen in lebenden menschlichen Zellen in Echtzeit und bringt uns der Entwicklung von wirklich individuellen Krebstherapien näher. „

Ein-Molekül-Bildgebung zeigte das BRCA2 Funktioniert als molekularer Schild und verhindert, dass PARP1 an DNA -Reparaturstellen stecken bleibt, dem Mechanismus, durch den PARP -Inhibitoren ihre Wirkung haben. Insbesondere fanden die Forscher das intakt fest BRCA2 stellt sicher, dass RAD51 – ein Protein, das für eine genaue DNA -Reparatur essentiell ist – zu Reparaturstellen anstelle von PARP1 zugreifen und seine Funktion ausführen kann. Dies verhindert die erzeugte Behandlung von schädlichen DNA-Bruchs in Krebszellen, die der PARP-Hemmung widerstehen.

Im Gegensatz dazu in Zellen mit defekt BRCA2PARP1 ist frei, an Stellen von DNA -Schäden an Stellen zu binden und anhalten. Dies blockiert den Zugang von Rad51 und hält die ordnungsgemäße Reparatur an, was zu tödlichen Schäden an Krebszellen führt-ein Mechanismus, der die größere Anfälligkeit von Tumorzellen mit BRCA2-Mangel an PARP-Inhibitoren erklärt.

„In Zukunft konzentriert sich unser Team darauf, wie dieser Mechanismus klinisch angewendet werden kann“, sagte der erste Studienautor Sudipta Lahiri, PhD, ein Postdoktorand bei NYU Langone, der die experimentellen Arbeiten leitete. „Die Feststellung dieser Variablen BRCA2 Die Aktivität diktiert die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren weist auf die Notwendigkeit einer patientenspezifischen Tumorprofilierung hin und kann darüber informieren, wie Kliniker Therapien auswählen. Wir betrachten auch die Struktur von BRCA2 Domänen, die an seiner Fähigkeit beteiligt sind, die Reparatur von Komplexen vor PARP1 zu schützen, um Therapien zu entwerfen, die den Widerstand überwinden. „

Zusammen mit Dr. Rothenberg und Dr. Lahiri umfassten Autoren der Abteilung für Biochemie und molekulare Pharmakologie Tony T. Huang, PhD, Professor für Biochemie und molekulare Pharmakologie; George Hamilton, PhD; und MD/PhD -Student Liana Goehring. Von der Abteilung für therapeutische Radiologie an der Yale School of Medicine gehörten die Co-Autoren von Gemma Moore und Co-Senior-Autorin Ryan Jensen, PhD.

Die Studie wurde von den National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 und ES031658 und dem National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 und CA215990 unterstützt. Die V Foundation, die Grey Foundation, die Laura Chang und Arnold Chavkin Charitable Spende, die Goldberg Family Foundation und ein Perlmutter Cancer Center -Support -Zuschuss wurden zusätzliche Unterstützung geleistet.

Quellen: