Проучването хвърля светлина върху това как основен раков ген влияе върху успеха на PARP инхибиторите

Проучването хвърля светлина върху това как основен раков ген влияе върху успеха на PARP инхибиторите

Проучване, ръководено от учени от NYU Langone HealthBRCA2определя кои ракови клетки могат да бъдат убити от клас прецизни лекарства за рак, наречени PARP инхибитори.

Наскоро публикувано вПриродатаРаботата се основава на факта, че увреждането на ДНК от отделянето и растежа на човешки клетки се случва непрекъснато и трябва да бъде поправено бързо, за да се предотврати рак.BRCA2е ключов играч в този механизъм - ремонт, насочен към хомология - но генетични промени, наречени мутации, възникват и се натрупват в клетките, като някои саботират ролята на гена за възстановяване на ДНК, за да създадат риск от рак.

Раковите клетки също се нуждаят от ремонт на ДНК, тъй като техният безразсъден растеж причинява бързо, смъртоносно натрупване на грешки, освен ако не се противодейства. Когато мутациите пречатBRCA2Известно е, че раковите клетки разчитат на пътя на поли-АДФ-рибоза полимераза 1 (PARP1) за резервно възстановяване на ДНК и продължаване на нормалния растеж. Инхибиторите на PARP са разработени, за да спрат това.

Новото проучване показва неочаквана роля заBRCA2В контролирането на действието на PARP1 в местата на увреждане на ДНК и обяснява защо PARP инхибиторите са ефективни само при някои пациенти. Ефективността на PARP инхибиторите във всяка ракова клетка зависи от това колко добреBRCA2работи там.

Докато процентът на раковите клетки с функциониращиBRCA2Трудно е да се прецени точно, това е важно. Като прокси мярка предишни проучвания показват, че 15 до 20 процента от яйчниците, 6 до 8 процента от гърдите, 8 до 10 процента от простатата и 8 до 10 процента от случаите на рак на панкреаса имат или наследени BCRA2 мутации, или такива, които се появяват за първи път като клетки в тумори.

Тази работа е част от по-големи усилия на NYU Langone и Perlmutter Cancer Center за свързване на молекулярното откритие с клиничния напредък. Като си сътрудничим с клинични екипи, ние ще преведем прозренияBRCA- Свързани пътеки към приложима диагностика и нови стратегии за лечение. “

Ели Ротенберг, д-р, старши автор на изследването, професор в катедрата по биохимия и молекулярна фармакология в Медицинския факултет Гросман на Нюйоркския университет и директор на Биофотониката на единичната молекула

Молекулярен щит

Докато много пациенти с рак виждат временна ремисия с PARP инхибитори, резултатите варират значително. Да разберем защо и да изясним да изяснимBRCA2-PARP1 взаимодействие, изследователският екип се обърна към патентовани техники за изображения, разработени в NYU Langone.

„Това откритие не би било възможно без специализираните инструменти за изображения, разработени тук от програмата за биофотоника на една молекула“, каза д-р Ротенберг. „Те ни дадоха молекулярен прозорец, катоBRCA2Защитава комплексите за възстановяване на ДНК от разрушаване в живите човешки клетки в реално време, което ни доближава до разработването на наистина персонализирани терапии за рак. “

Едномолекулно изображение показа товаBRCA2Функционира като молекулярен щит, предотвратявайки блокиране на PARP1 в местата за възстановяване на ДНК, механизмът, чрез който инхибиторите на PARP имат своите ефекти. По-специално, изследователите установиха, че непокътнатиBRCA2гарантира, че RAD51 – протеин, който е от съществено значение за точното възстановяване на ДНК – може да има достъп до сайтове за възстановяване вместо PARP1 и да изпълнява своята функция. Това предотвратява генерираното лечение на вредни прекъсвания на ДНК в раковите клетки, които се противопоставят на инхибирането на PARP.

За разлика от тях в клетки с дефектиBRCA2PARP1 е свободен да се свързва и спира на местата на увреждане на ДНК. Това блокира достъпа на Rad51 и спира правилното възстановяване, което води до фатално увреждане на раковите клетки - механизъм, който обяснява по-голямата чувствителност на туморни клетки с дефицит на BRCA2 към PARP инхибитори.

„Занапред нашият екип се фокусира върху това как този механизъм може да се приложи клинично“, каза първият автор на изследването Sudipta Lahiri, PhD, постдокторант в NYU Langone, който ръководи експерименталната работа. „Определянето на тези променливиBRCA2Активността диктува ефективността на PARP инхибиторите предполага необходимостта от специфично за пациента профилиране на тумора и може да информира как клиницистите избират терапии. Разглеждаме и структурата наBRCA2Домейни, участващи в способността му да защитава сложни ремонти от PARP1, за да проектира терапии, които преодоляват резистентността. “

Заедно с д-р Ротенберг и д-р Лахири авторите включват авторите от Катедрата по биохимия и молекулярна фармакология Тони Т. Хуанг, д-р, професор по биохимия и молекулярна фармакология; д-р Джордж Хамилтън; и докторант Лиана Гьоринг. От Катедрата по терапевтична радиология в Медицинския факултет на Йейл, съавторите включват Джема Мур и съ-старши автор Райън Дженсън, PhD.

Проучването е подкрепено от Националните здравни субсидии GM134947, AI153040, GM139610 и ES031658 и Националния институт по рака CA247773, CA288368, CA270788 и CA215990. Допълнителна подкрепа беше осигурена от фондация V, фондация Грей, благотворително дарение на Лаура Чанг и Арнолд Чавкин, фондация на семейство Голдбърг и безвъзмездна помощ за подкрепа на онкологичния център Perlmutter.

източници: