Studie vrhá světlo na to, jak hlavní gen rakoviny ovlivňuje úspěch inhibitorů PARP

Studie vrhá světlo na to, jak hlavní gen rakoviny ovlivňuje úspěch inhibitorů PARP

Studie vedená vědci z NYU Langone HealthBRCA2určuje, které rakovinné buňky mohou být zabity třídou přesných léků proti rakovině nazývaných inhibitory PARP.

Nedávno zveřejněné vPřírodaPráce staví na skutečnosti, že k poškození DNA v důsledku oddělování a růstu lidských buněk dochází nepřetržitě a musí být rychle opravena, aby se zabránilo rakovině.BRCA2je klíčovým hráčem v tomto mechanismu – homologicky řízené opravy – ale v buňkách dochází a hromadí se genetické změny zvané mutace, přičemž některé sabotují úlohu genu při opravě DNA a vytvářejí riziko rakoviny.

Rakovinné buňky také vyžadují opravu DNA, protože jejich bezohledný růst způsobuje rychlé, smrtící nahromadění chyb, pokud se jim nebrání. Když mutace bráníBRCA2Je známo, že rakovinné buňky se spoléhají na dráhu poly ADP-ribóza polymerázy 1 (PARP1) pro záložní opravu DNA a pokračující normální růst. Aby tomu zabránily, byly vyvinuty inhibitory PARP.

Nová studie ukazuje nečekanou roli proBRCA2Při kontrole působení PARP1 v místech poškození DNA a vysvětluje, proč jsou inhibitory PARP účinné pouze u některých pacientů. Účinnost inhibitorů PARP v každé rakovinné buňce závisí na tom, jak dobřeBRCA2tam pracuje.

Zatímco procento rakovinných buněk s fungovánímBRCA2Je těžké to přesně odhadnout, je to důležité. Jako zástupné měřítko předchozí studie ukázaly, že 15 až 20 procent vaječníků, 6 až 8 procent prsů, 8 až 10 procent prostaty a 8 až 10 procent případů rakoviny slinivky břišní má buď zděděné mutace BCRA2, nebo ty, které se poprvé objevují jako buňky v nádorech.

Tato práce je součástí většího úsilí v NYU Langone a Perlmutter Cancer Center propojit molekulární objevy s klinickými pokroky. Ve spolupráci s klinickými týmy převedeme poznatkyBRCA-Související cesty k použitelné diagnostice a nových léčebných strategiích. “

Eli Rothenberg, PhD, hlavní autor studie, profesor na katedře biochemie a molekulární farmakologie na NYU Grossman School of Medicine a ředitel Single Molecule Biophotonics

Molekulární štít

Zatímco mnoho pacientů s rakovinou vidí dočasnou remisi s inhibitory PARP, výsledky se značně liší. Abychom pochopili proč a objasnili, abychom objasniliBRCA2- PARP1 souhra, výzkumný tým se obrátil na patentované zobrazovací techniky vyvinuté na NYU Langone.

"Toto zjištění by nebylo možné bez specializovaných zobrazovacích nástrojů vyvinutých zde programem biofotoniky s jednou molekulou," řekl Dr. Rothenberg. "Dali nám molekulární okno, jako."BRCA2Chrání komplexy oprav DNA před narušením živých lidských buněk v reálném čase, čímž nás přibližuje k vývoji skutečně personalizovaných terapií rakoviny. “

Ukázalo to jednomolekulární zobrazováníBRCA2Funguje jako molekulární štít, který zabraňuje uvíznutí PARP1 v místech opravy DNA, což je mechanismus, kterým působí inhibitory PARP. Zejména vědci zjistili, že neporušenéBRCA2zajišťuje, že RAD51 – protein nezbytný pro přesnou opravu DNA – může místo PARP1 přistupovat k opravným místům a vykonávat svou funkci. To zabraňuje generovanému ošetření škodlivých zlomů DNA v rakovinných buňkách, které odolávají inhibici PARP.

Naproti tomu v buňkách s defektyBRCA2PARP1 se volně váže a zastavuje v místech poškození DNA. To blokuje přístup k Rad51 a zastavuje správnou opravu, což vede k fatálnímu poškození rakovinných buněk – mechanismus, který vysvětluje větší náchylnost nádorových buněk s deficitem BRCA2 na inhibitory PARP.

"V budoucnu se náš tým zaměřuje na to, jak lze tento mechanismus klinicky aplikovat," řekla autorka první studie Sudipta Lahiri, PhD, postdoktorandka na NYU Langone, která vedla experimentální práci. "Určení těchto proměnných."BRCA2Aktivita diktuje účinnost inhibitorů PARP, naznačuje potřebu profilování nádoru specifického pro pacienta a může informovat o tom, jak lékaři vybírají terapie. Zvažujeme také strukturuBRCA2Domény, které se podílejí na jeho schopnosti chránit komplexní opravy před PARP1 k navrhování terapií, které překonávají odpor. “

Spolu s Dr. Rothenbergem a Dr. Lahirim mezi autory patřili autoři Ústavu biochemie a molekulární farmakologie Tony T. Huang, PhD, profesor biochemie a molekulární farmakologie; George Hamilton, PhD; a studentka MD/PhD Liana Goehring. Z oddělení terapeutické radiologie na Yale School of Medicine byli spoluautory Gemma Moore a spoluautor Ryan Jensen, PhD.

Studii podpořily granty National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 a ES031658 a National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 a CA215990. Další podporu poskytly Nadace V, Grey Foundation, Charitativní dar Laury Chang a Arnolda Chavkina, Goldberg Family Foundation a grant Perlmutter Cancer Center Support Grant.

Zdroje: