Undersøgelsen kaster lys over, hvordan et stort kræftgen påvirker PARP-hæmmernes succes

Undersøgelsen kaster lys over, hvordan et stort kræftgen påvirker PARP-hæmmernes succes

En undersøgelse ledet af forskere ved NYU Langone HealthBRCA2bestemmer, hvilke kræftceller der kan dræbes af en klasse af præcisionskræftlægemidler kaldet PARP-hæmmere.

For nylig udgivet iNaturArbejdet bygger på, at DNA-skader fra adskillelse og vækst af menneskelige celler sker kontinuerligt og skal repareres hurtigt for at forebygge kræft.BRCA2er en nøglespiller i denne mekanisme – homologi-styret reparation – men genetiske ændringer kaldet mutationer forekommer og akkumuleres i celler, hvor nogle saboterer genets DNA-reparationsrolle for at skabe kræftrisiko.

Kræftceller kræver også DNA-reparation, fordi deres hensynsløse vækst forårsager en hurtig, dødelig ophobning af fejl, medmindre de modvirkes. Når mutationer hindrerBRCA2Funktioner er kendt, at cancerceller er afhængige af poly ADP-ribose polymerase 1 (PARP1)-vejen til backup af DNA-reparation og fortsat normal vækst. PARP-hæmmere blev udviklet for at stoppe dette.

Den nye undersøgelse viser en uventet rolle forBRCA2Ved at kontrollere virkningen af ​​PARP1 på DNA-skadesteder og forklarer, hvorfor PARP-hæmmere kun er effektive hos nogle patienter. Effektiviteten af ​​PARP-hæmmere i hver kræftcelle afhænger af, hvor godtBRCA2arbejder der.

Mens procentdelen af ​​kræftceller med funktionBRCA2Det er svært at vurdere præcist, det er vigtigt. Som et proxy-mål har tidligere undersøgelser vist, at 15 til 20 procent af æggestokkene, 6 til 8 procent af brysterne, 8 til 10 procent af prostata og 8 til 10 procent af tilfældene af bugspytkirtelkræft enten har arvet BCRA2-mutationer eller dem, der vises for første gang som celler i tumorer.

Dette arbejde er en del af en større indsats på NYU Langone og Perlmutter Cancer Center for at forbinde molekylær opdagelse med kliniske fremskridt. Ved at samarbejde med kliniske teams vil vi omsætte indsigterBRCA-Relaterede veje til brugbar diagnostik og nye behandlingsstrategier. “

Eli Rothenberg, PhD, senior studieforfatter, professor i Institut for Biokemi og Molekylær Farmakologi ved NYU Grossman School of Medicine og direktør for Single Molecule Biophotonics

Molekylært skjold

Mens mange cancerpatienter ser midlertidig remission med PARP-hæmmere, varierer resultaterne meget. For at forstå hvorfor og at præcisere for at afklareBRCA2-PARP1-samspil vendte forskerholdet sig til proprietære billedbehandlingsteknikker udviklet på NYU Langone.

"Denne opdagelse ville ikke have været mulig uden de specialiserede billeddannelsesværktøjer, der er udviklet her af det enkelte molekyle biofotonikprogram," sagde Dr. Rothenberg. "De gav os et molekylært vindue, f.eksBRCA2Beskytter DNA-reparationskomplekser mod forstyrrelser i levende menneskelige celler i realtid, hvilket bringer os tættere på at udvikle virkeligt tilpassede kræftbehandlinger. “

Enkeltmolekyle-billeddannelse viste detteBRCA2Fungerer som et molekylært skjold, der forhindrer PARP1 i at sidde fast på DNA-reparationssteder, den mekanisme, hvorved PARP-hæmmere har deres virkning. Det fandt forskerne især intaktBRCA2sikrer, at RAD51 – et protein, der er afgørende for nøjagtig DNA-reparation – kan få adgang til reparationssteder i stedet for PARP1 og udføre sin funktion. Dette forhindrer den genererede behandling af skadelige DNA-brud i kræftceller, der modstår PARP-hæmning.

I modsætning hertil i celler med defekterBRCA2PARP1 er fri til at binde og stoppe på steder med DNA-skade. Dette blokerer Rad51-adgang og standser korrekt reparation, hvilket fører til dødelig skade på kræftceller - en mekanisme, der forklarer den større modtagelighed af BRCA2-mangelfulde tumorceller over for PARP-hæmmere.

"Fremover er vores team fokuseret på, hvordan denne mekanisme kan anvendes klinisk," sagde første studieforfatter Sudipta Lahiri, PhD, en postdoktor ved NYU Langone, der ledede det eksperimentelle arbejde. "Bestemmelsen af ​​disse variablerBRCA2Aktivitet dikterer effektiviteten af ​​PARP-hæmmere tyder på behovet for patientspecifik tumorprofilering og kan informere, hvordan klinikere vælger terapier. Vi overvejer også strukturen afBRCA2Domæner involveret i dets evne til at beskytte kompleks reparation fra PARP1 for at designe terapier, der overvinder modstand. “

Sammen med Dr. Rothenberg og Dr. Lahiri inkluderede forfattere af Institut for Biokemi og Molekylær Farmakologi Tony T. Huang, PhD, professor i biokemi og molekylær farmakologi; George Hamilton, PhD; og MD/PhD-studerende Liana Goehring. Fra Institut for Terapeutisk Radiologi ved Yale School of Medicine var medforfatterne Gemma Moore og co-senior forfatter Ryan Jensen, PhD.

Undersøgelsen blev støttet af National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 og ES031658 og National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 og CA215990. Yderligere støtte blev ydet af V Foundation, Gray Foundation, Laura Chang og Arnold Chavkin velgørende donation, Goldberg Family Foundation og et Perlmutter Cancer Center Support Grant.

Kilder: