Η μελέτη ρίχνει φως στο πώς ένα σημαντικό καρκινικό γονίδιο επηρεάζει την επιτυχία των αναστολέων PARP

Η μελέτη ρίχνει φως στο πώς ένα σημαντικό καρκινικό γονίδιο επηρεάζει την επιτυχία των αναστολέων PARP

Μια μελέτη με επικεφαλής επιστήμονες στο NYU Langone HealthBRCA2καθορίζει ποια καρκινικά κύτταρα μπορούν να θανατωθούν από μια κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων ακριβείας που ονομάζονται αναστολείς PARP.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε στοΦύσηΗ εργασία βασίζεται στο γεγονός ότι η βλάβη του DNA από τον διαχωρισμό και την ανάπτυξη των ανθρώπινων κυττάρων συμβαίνει συνεχώς και πρέπει να επισκευαστεί γρήγορα για την πρόληψη του καρκίνου.BRCA2είναι βασικός παίκτης σε αυτόν τον μηχανισμό - επιδιόρθωση κατευθυνόμενη από την ομολογία - αλλά γενετικές αλλαγές που ονομάζονται μεταλλάξεις συμβαίνουν και συσσωρεύονται στα κύτταρα, με ορισμένες να σαμποτάρουν τον ρόλο επιδιόρθωσης του DNA του γονιδίου για να δημιουργήσουν κίνδυνο καρκίνου.

Τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν επίσης επιδιόρθωση του DNA επειδή η αλόγιστη ανάπτυξή τους προκαλεί ταχεία, θανατηφόρα συσσώρευση σφαλμάτων, εκτός εάν αντιμετωπιστούν. Όταν οι μεταλλάξεις εμποδίζουνBRCA2Οι λειτουργίες είναι γνωστές ότι τα καρκινικά κύτταρα βασίζονται στην οδό πολυμεράσης πολυμεράσης πολυ ADP-ριβόζης 1 (PARP1) για εφεδρική επιδιόρθωση του DNA και συνεχή φυσιολογική ανάπτυξη. Οι αναστολείς PARP αναπτύχθηκαν για να σταματήσουν αυτό.

Η νέα μελέτη δείχνει έναν απροσδόκητο ρόλο γιαBRCA2Στον έλεγχο της δράσης του PARP1 σε σημεία βλάβης του DNA και εξηγεί γιατί οι αναστολείς PARP είναι αποτελεσματικοί μόνο σε ορισμένους ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα των αναστολέων PARP σε κάθε καρκινικό κύτταρο εξαρτάται από το πόσο καλάBRCA2δουλεύει εκεί.

Ενώ το ποσοστό των καρκινικών κυττάρων με λειτουργίαBRCA2Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ακριβώς, είναι σημαντικό. Ως δείκτης μέτρησης, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το 15 έως 20 τοις εκατό των ωοθηκών, το 6 έως το 8 τοις εκατό των μαστών, το 8 έως το 10 τοις εκατό των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος είτε έχουν κληρονομήσει μεταλλάξεις BCRA2 είτε αυτές που εμφανίζονται για πρώτη φορά ως κύτταρα σε όγκους.

Αυτή η εργασία είναι μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας στο NYU Langone και το Κέντρο Καρκίνου Perlmutter για τη σύνδεση της μοριακής ανακάλυψης με την κλινική πρόοδο. Συνεργαζόμενοι με κλινικές ομάδες, θα μεταφράσουμε πληροφορίεςBRCA-Σχετικές πορείες σε δραστικά διαγνωστικά και νέες στρατηγικές θεραπείας. "

Eli Rothenberg, PhD, ανώτερος συγγραφέας μελέτης, καθηγητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας στο NYU Grossman School of Medicine και διευθυντής του Single Molecule Biophotonics

Μοριακή ασπίδα

Ενώ πολλοί ασθενείς με καρκίνο βλέπουν προσωρινή ύφεση με αναστολείς PARP, τα αποτελέσματα ποικίλλουν ευρέως. Για να κατανοήσουμε το γιατί και να διευκρινίσουμε για να διευκρινίσουμε τοBRCA2-Αλληλεπίδραση με το PARP1, η ερευνητική ομάδα στράφηκε σε αποκλειστικές τεχνικές απεικόνισης που αναπτύχθηκαν στο NYU Langone.

«Αυτό το εύρημα δεν θα ήταν δυνατό χωρίς τα εξειδικευμένα εργαλεία απεικόνισης που αναπτύχθηκαν εδώ από το πρόγραμμα βιοφωτονικής ενός μορίου», είπε ο Δρ Rothenberg. «Μας έδωσαν ένα μοριακό παράθυρο, όπωςBRCA2Προστατεύει τα σύμπλοκα επιδιόρθωσης του DNA από διαταραχές σε ζωντανά ανθρώπινα κύτταρα σε πραγματικό χρόνο, φέρνοντάς μας πιο κοντά στην ανάπτυξη πραγματικά εξατομικευμένων θεραπειών για τον καρκίνο. "

Η απεικόνιση ενός μορίου το έδειξε αυτόBRCA2Λειτουργεί ως μοριακή ασπίδα, εμποδίζοντας το PARP1 να κολλήσει στα σημεία επιδιόρθωσης του DNA, ο μηχανισμός με τον οποίο οι αναστολείς PARP έχουν τα αποτελέσματά τους. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές βρήκαν ότι ανέπαφοBRCA2διασφαλίζει ότι η RAD51 – μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την ακριβή επισκευή του DNA – μπορεί να έχει πρόσβαση σε θέσεις επισκευής αντί για PARP1 και να εκτελεί τη λειτουργία της. Αυτό αποτρέπει τη δημιουργούμενη θεραπεία των επιβλαβών θραυσμάτων του DNA σε καρκινικά κύτταρα που αντιστέκονται στην αναστολή PARP.

Αντίθετα, σε κύτταρα με ελαττώματαBRCA2Το PARP1 είναι ελεύθερο να δεσμεύεται και να σταματά σε σημεία βλάβης του DNA. Αυτό εμποδίζει την πρόσβαση στο Rad51 και σταματά τη σωστή επισκευή, οδηγώντας σε θανατηφόρα βλάβη στα καρκινικά κύτταρα - ένας μηχανισμός που εξηγεί τη μεγαλύτερη ευαισθησία των κυττάρων όγκου με έλλειψη BRCA2 στους αναστολείς PARP.

«Στο μέλλον, η ομάδα μας επικεντρώνεται στο πώς αυτός ο μηχανισμός μπορεί να εφαρμοστεί κλινικά», δήλωσε η συγγραφέας της πρώτης μελέτης Sudipta Lahiri, PhD, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο NYU Langone που ηγήθηκε της πειραματικής εργασίας. «Ο προσδιορισμός αυτών των μεταβλητώνBRCA2Η δραστηριότητα υπαγορεύει την αποτελεσματικότητα των αναστολέων PARP υποδηλώνει την ανάγκη για ειδικό προφίλ όγκου για τον ασθενή και μπορεί να ενημερώσει τον τρόπο με τον οποίο οι κλινικοί γιατροί επιλέγουν τις θεραπείες. Λαμβάνουμε επίσης υπόψη τη δομή τουBRCA2Τομείς που εμπλέκονται στην ικανότητά του να προστατεύει την περίπλοκη επισκευή από το PARP1 για να σχεδιάζει θεραπείες που ξεπερνούν την αντίσταση. "

Μαζί με τον Δρ. Rothenberg και τον Δρ. Lahiri, συγγραφείς περιελάμβαναν τους συγγραφείς του Τμήματος Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας Tony T. Huang, PhD, καθηγητή βιοχημείας και μοριακής φαρμακολογίας. George Hamilton, PhD; και MD/PhD φοιτήτρια Liana Goehring. Από το Τμήμα Θεραπευτικής Ακτινολογίας της Ιατρικής Σχολής του Γέιλ, μεταξύ των συγγραφέων ήταν η Gemma Moore και ο συν-ανώτερος συγγραφέας Ryan Jensen, PhD.

Η μελέτη υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Επιχορηγήσεων Υγείας GM134947, AI153040, GM139610 και ES031658 και από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου CA247773, CA288368, CA270788 και CA215990. Πρόσθετη υποστήριξη παρείχε το V Foundation, το Gray Foundation, η Laura Chang and Arnold Chavkin Charitable Donation, το Goldberg Family Foundation, και ένα Perlmutter Cancer Center Support Grant.

Πηγές: