El estudio arroja luz sobre cómo un gen importante del cáncer influye en el éxito de los inhibidores de PARP

El estudio arroja luz sobre cómo un gen importante del cáncer influye en el éxito de los inhibidores de PARP

Un estudio dirigido por científicos de NYU Langone HealthBRCA2determina qué células cancerosas pueden ser eliminadas por una clase de medicamentos contra el cáncer de precisión llamados inhibidores de PARP.

Publicado recientemente enNaturalezaEl trabajo se basa en el hecho de que el daño al ADN debido a la separación y el crecimiento de las células humanas ocurre continuamente y debe repararse rápidamente para prevenir el cáncer.BRCA2es un actor clave en este mecanismo (reparación dirigida por homología), pero los cambios genéticos llamados mutaciones ocurren y se acumulan en las células, y algunos sabotean la función de reparación del ADN del gen para crear riesgo de cáncer.

Las células cancerosas también requieren reparación del ADN porque su crecimiento imprudente provoca una acumulación rápida y mortal de errores a menos que se contrarresten. Cuando las mutaciones obstaculizanBRCA2Se conocen las funciones de las células cancerosas que dependen de la vía de la poli ADP-ribosa polimerasa 1 (PARP1) para la reparación de respaldo del ADN y el crecimiento normal continuo. Los inhibidores de PARP se desarrollaron para detener esto.

El nuevo estudio muestra un papel inesperado paraBRCA2Controla la acción de PARP1 en los sitios dañados del ADN y explica por qué los inhibidores de PARP solo son efectivos en algunos pacientes. La eficacia de los inhibidores de PARP en cada célula cancerosa depende de qué tan bienBRCA2trabaja allí.

Mientras que el porcentaje de células cancerosas que funcionanBRCA2Es difícil estimar exactamente, es importante. Como medida indirecta, estudios anteriores han demostrado que entre el 15 y el 20 por ciento de los ovarios, entre el 6 y el 8 por ciento de los senos, entre el 8 y el 10 por ciento de las próstatas y entre el 8 y el 10 por ciento de los casos de cáncer de páncreas han heredado mutaciones de BCRA2 o aquellas que aparecen por primera vez como células en tumores.

Este trabajo es parte de un esfuerzo mayor en NYU Langone y Perlmutter Cancer Center para conectar el descubrimiento molecular con los avances clínicos. Al colaborar con equipos clínicos, traduciremos los conocimientosBRCA-Vías relacionadas hacia diagnósticos procesables y nuevas estrategias de tratamiento. “

Eli Rothenberg, PhD, autor principal del estudio, profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y director de Biofotónica de Molécula Única

escudo molecular

Si bien muchos pacientes con cáncer experimentan una remisión temporal con los inhibidores de PARP, los resultados varían ampliamente. Para entender por qué y aclarar para aclarar elBRCA2-PARP1, el equipo de investigación recurrió a técnicas de imagen patentadas desarrolladas en NYU Langone.

"Este hallazgo no habría sido posible sin las herramientas de imágenes especializadas desarrolladas aquí por el programa de biofotónica de molécula única", dijo el Dr. Rothenberg. “Nos dieron una ventana molecular, comoBRCA2Protege los complejos de reparación del ADN de la alteración de las células humanas vivas en tiempo real, acercándonos al desarrollo de terapias contra el cáncer verdaderamente personalizadas. “

Las imágenes de una sola molécula mostraron estoBRCA2Funciona como un escudo molecular, evitando que PARP1 se atasque en los sitios de reparación del ADN, el mecanismo por el cual los inhibidores de PARP tienen sus efectos. En particular, los investigadores encontraron que intactosBRCA2garantiza que RAD51, una proteína esencial para la reparación precisa del ADN, pueda acceder a los sitios de reparación en lugar de PARP1 y llevar a cabo su función. Esto evita el tratamiento generado de roturas dañinas del ADN en las células cancerosas que resisten la inhibición de PARP.

Por el contrario, en células con defectosBRCA2PARP1 es libre de unirse y detenerse en los sitios de daño del ADN. Esto bloquea el acceso de Rad51 y detiene la reparación adecuada, lo que provoca un daño fatal a las células cancerosas, un mecanismo que explica la mayor susceptibilidad de las células tumorales con deficiencia de BRCA2 a los inhibidores de PARP.

"De cara al futuro, nuestro equipo se centra en cómo se puede aplicar este mecanismo clínicamente", dijo el primer autor del estudio, Sudipta Lahiri, PhD, becario postdoctoral en NYU Langone que dirigió el trabajo experimental. “La determinación de estas variablesBRCA2La actividad dicta la eficacia de los inhibidores de PARP, sugiere la necesidad de un perfil tumoral específico del paciente y puede informar cómo los médicos seleccionan las terapias. También consideramos la estructura deBRCA2Dominios implicados en su capacidad para proteger la reparación compleja de PARP1 para diseñar terapias que superen la resistencia. “

Junto con el Dr. Rothenberg y el Dr. Lahiri, los autores incluyeron a los autores del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular Tony T. Huang, PhD, profesor de bioquímica y farmacología molecular; George Hamilton, doctorado; y la estudiante de doctorado Liana Goehring. Del Departamento de Radiología Terapéutica de la Facultad de Medicina de Yale, los coautores incluyeron a Gemma Moore y al coautor principal Ryan Jensen, PhD.

El estudio fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud GM134947, AI153040, GM139610 y ES031658 y el Instituto Nacional del Cáncer CA247773, CA288368, CA270788 y CA215990. La Fundación V, la Fundación Gray, la Donación Caritativa de Laura Chang y Arnold Chavkin, la Fundación de la Familia Goldberg y una Subvención de Apoyo al Centro Oncológico Perlmutter brindaron apoyo adicional.

Fuentes: