Tutkimus valaisee, kuinka suuri syöpägeeni vaikuttaa PARP-estäjien menestykseen

Tutkimus valaisee, kuinka suuri syöpägeeni vaikuttaa PARP-estäjien menestykseen

NYU Langone Healthin tutkijoiden johtama tutkimusBRCA2määrittää, mitkä syöpäsolut voidaan tappaa tarkkuussyöpälääkkeiden luokassa, jota kutsutaan PARP-estäjiksi.

Äskettäin julkaistu vLuontoTyö rakentuu sille, että ihmissolujen erottumisen ja kasvun aiheuttamat DNA-vauriot tapahtuvat jatkuvasti ja ne on korjattava nopeasti syövän ehkäisemiseksi.BRCA2on avaintekijä tässä mekanismissa – homologiaan suunnatussa korjauksessa – mutta geneettisiä muutoksia, joita kutsutaan mutaatioiksi, tapahtuu ja kertyy soluihin, ja jotkut sabotoivat geenin DNA:n korjausroolia syöpäriskin luomiseksi.

Syöpäsolut tarvitsevat myös DNA:n korjausta, koska niiden holtiton kasvu aiheuttaa nopean, tappavan virheiden kertymisen, ellei niitä torjuta. Kun mutaatiot estävätBRCA2Toiminnot tunnetaan, että syöpäsolut ovat riippuvaisia ​​poly-ADP-riboosipolymeraasi 1 (PARP1) -reitistä DNA:n varakorjauksessa ja jatkuvassa normaalissa kasvussa. PARP-estäjät kehitettiin estämään tämän.

Uusi tutkimus osoittaa odottamattoman roolinBRCA2PARP1:n toiminnan hallinnassa DNA-vauriokohdissa ja selittää, miksi PARP-estäjät ovat tehokkaita vain joillakin potilailla. PARP-estäjien tehokkuus kussakin syöpäsolussa riippuu siitä, kuinka hyvinBRCA2toimii siellä.

Vaikka prosenttiosuus syöpäsolujen toimintaaBRCA2Sitä on vaikea arvioida tarkasti, se on tärkeää. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että 15-20 prosenttia munasarjoista, 6-8 prosenttia rinnoista, 8-10 prosenttia eturauhasista ja 8-10 prosenttia haimasyöpätapauksista on joko perinyt BCRA2-mutaatioita tai sellaisia, jotka esiintyvät ensimmäistä kertaa kasvainsoluina.

Tämä työ on osa suurempaa työtä NYU Langonessa ja Perlmutter Cancer Centerissä yhdistää molekyylilöytö kliiniseen kehitykseen. Teemme yhteistyötä kliinisten tiimien kanssa kääntämällä oivalluksiaBRCA-Aiheeseen liittyviä polkuja toimivaan diagnostiikkaan ja uusiin hoitostrategioihin. "

Eli Rothenberg, PhD, vanhempi tutkimuksen kirjoittaja, biokemian ja molekyylifarmakologian laitoksen professori NYU Grossman School of Medicinessa ja Single Molecule Biophotonics -yksikön johtaja

Molekyylisuoja

Vaikka monet syöpäpotilaat näkevät tilapäisen remission PARP-estäjillä, tulokset vaihtelevat suuresti. Ymmärtää miksi ja selventää selventääksesiBRCA2-PARP1-vuorovaikutuksessa tutkimusryhmä kääntyi NYU Langonessa kehitettyihin patentoituihin kuvantamistekniikoihin.

"Tämä löytö ei olisi ollut mahdollinen ilman yksittäisen molekyylin biofotoniikkaohjelman kehittämiä erikoistuneita kuvantamistyökaluja", sanoi tohtori Rothenberg. "He antoivat meille molekyyli-ikkunan, kutenBRCA2Suojaa DNA-korjauskomplekseja häiriöiltä elävissä ihmissoluissa reaaliajassa ja tuo meidät lähemmäksi todella yksilöllisten syöpähoitojen kehittämistä. "

Yksimolekyylinen kuvantaminen osoitti tämänBRCA2Toimii molekyylisuojana, joka estää PARP1:tä juuttumasta DNA:n korjauskohtiin, mekanismi, jolla PARP-estäjät vaikuttavat. Erityisesti tutkijat havaitsivat sen olevan ehjäBRCA2varmistaa, että RAD51 – proteiini, joka on välttämätön tarkalle DNA-korjaukselle – pääsee PARP1:n sijasta korjauskohteisiin ja suorittaa tehtävänsä. Tämä estää haitallisten DNA-katkojen syntymisen syöpäsoluissa, jotka vastustavat PARP-inhibitiota.

Sitä vastoin soluissa, joissa on vikojaBRCA2PARP1 voi sitoutua vapaasti ja pysähtyä DNA-vauriokohtiin. Tämä estää Rad51:n pääsyn ja estää oikean korjauksen, mikä johtaa kuolemaan johtaviin vaurioihin syöpäsoluille – mekanismi, joka selittää BRCA2-puutteellisten kasvainsolujen suuremman herkkyyden PARP-estäjille.

"Jatkossa tiimimme keskittyy siihen, kuinka tätä mekanismia voidaan soveltaa kliinisesti", sanoi ensimmäisen tutkimuksen kirjoittaja Sudipta Lahiri, PhD, NYU Langonen tutkijatohtori, joka johti kokeellista työtä. "Näiden muuttujien määrittäminenBRCA2Aktiivisuus sanelee PARP-inhibiittoreiden tehokkuuden, mikä viittaa potilaskohtaisen kasvainprofiloinnin tarpeeseen ja saattaa kertoa, kuinka lääkärit valitsevat hoitoja. Otamme myös huomioon rakenteenBRCA2Toimialueet, jotka liittyvät sen kykyyn suojata monimutkaista korjausta PARP1:ltä ja suunnitella hoitoja, jotka voittavat vastuksen. "

Yhdessä tohtori Rothenbergin ja tohtori Lahirin kanssa kirjoittajia olivat biokemian ja molekyylifarmakologian laitoksen kirjoittajat Tony T. Huang, PhD, biokemian ja molekyylifarmakologian professori; George Hamilton, PhD; ja lääketieteen tohtori Liana Goehring. Yalen lääketieteellisen korkeakoulun terapeuttisen radiologian osastolta mukana kirjoittajia olivat Gemma Moore ja toinen vanhempi kirjailija Ryan Jensen, PhD.

Tutkimusta tukivat National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 ja ES031658 sekä National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 ja CA215990. Lisätukea tarjosivat V-säätiö, Grayn säätiö, Laura Changin ja Arnold Chavkinin hyväntekeväisyyslahjoitus, Goldbergin perhesäätiö ja Perlmutterin syöpäkeskuksen tukiapuraha.

Lähteet: