L'étude met en lumière la façon dont un gène majeur du cancer influence le succès des inhibiteurs de PARP

L'étude met en lumière la façon dont un gène majeur du cancer influence le succès des inhibiteurs de PARP

Une étude menée par des scientifiques de NYU Langone HealthBRCA2détermine quelles cellules cancéreuses peuvent être tuées par une classe de médicaments anticancéreux de précision appelés inhibiteurs de PARP.

Récemment publié dansNatureLes travaux s'appuient sur le fait que les dommages à l'ADN dus à la séparation et à la croissance des cellules humaines se produisent continuellement et doivent être réparés rapidement pour prévenir le cancer.BRCA2est un acteur clé dans ce mécanisme – la réparation dirigée par l'homologie – mais des changements génétiques appelés mutations se produisent et s'accumulent dans les cellules, certains sabotant le rôle de réparation de l'ADN du gène pour créer un risque de cancer.

Les cellules cancéreuses nécessitent également une réparation de l’ADN, car leur croissance imprudente provoque une accumulation rapide et mortelle d’erreurs à moins d’être contrée. Quand les mutations gênentBRCA2On sait que les cellules cancéreuses dépendent de la voie de la poly ADP-ribose polymérase 1 (PARP1) pour la réparation de l'ADN et la poursuite de la croissance normale. Des inhibiteurs de PARP ont été développés pour arrêter cela.

La nouvelle étude montre un rôle inattendu pourBRCA2En contrôlant l'action de PARP1 sur les sites de dommages à l'ADN, cela explique pourquoi les inhibiteurs de PARP ne sont efficaces que chez certains patients. L'efficacité des inhibiteurs de PARP dans chaque cellule cancéreuse dépend de leur efficacitéBRCA2y travaille.

Alors que le pourcentage de cellules cancéreuses fonctionnellesBRCA2C'est difficile à estimer exactement, c'est important. À titre de mesure indirecte, des études antérieures ont montré que 15 à 20 pour cent des ovaires, 6 à 8 pour cent des seins, 8 à 10 pour cent des prostates et 8 à 10 pour cent des cas de cancer du pancréas ont soit hérité de mutations BCRA2, soit celles qui apparaissent pour la première fois sous forme de cellules dans des tumeurs.

Ce travail fait partie d'un effort plus vaste mené au NYU Langone et au Perlmutter Cancer Center pour relier la découverte moléculaire aux progrès cliniques. En collaborant avec les équipes cliniques, nous traduirons les connaissancesBRCA-Voies associées vers des diagnostics exploitables et de nouvelles stratégies de traitement. "

Eli Rothenberg, PhD, auteur principal de l'étude, professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de la NYU Grossman School of Medicine et directeur de la biophotonique à molécule unique

Bouclier moléculaire

Bien que de nombreux patients atteints de cancer obtiennent une rémission temporaire grâce aux inhibiteurs de PARP, les résultats varient considérablement. Comprendre pourquoi et clarifier pour clarifier leBRCA2-PARP1, l'équipe de recherche s'est tournée vers des techniques d'imagerie exclusives développées à NYU Langone.

« Cette découverte n'aurait pas été possible sans les outils d'imagerie spécialisés développés ici par le programme de biophotonique à molécule unique », a déclaré le Dr Rothenberg. «Ils nous ont donné une fenêtre moléculaire, commeBRCA2Protège les complexes de réparation de l’ADN contre la perturbation des cellules humaines vivantes en temps réel, nous rapprochant ainsi du développement de thérapies anticancéreuses véritablement personnalisées. "

L’imagerie d’une seule molécule l’a montréBRCA2Fonctionne comme un bouclier moléculaire, empêchant PARP1 de rester bloqué sur les sites de réparation de l’ADN, mécanisme par lequel les inhibiteurs de PARP exercent leurs effets. En particulier, les chercheurs ont découvert qu'intactBRCA2garantit que RAD51 – une protéine essentielle à une réparation précise de l’ADN – peut accéder aux sites de réparation au lieu de PARP1 et remplir sa fonction. Cela empêche le traitement généré des cassures nocives de l’ADN dans les cellules cancéreuses qui résistent à l’inhibition de la PARP.

En revanche, dans les cellules présentant des défautsBRCA2PARP1 est libre de se lier et de s’arrêter aux sites de dommages à l’ADN. Cela bloque l'accès à Rad51 et interrompt sa réparation, entraînant des dommages mortels aux cellules cancéreuses, un mécanisme qui explique la plus grande sensibilité des cellules tumorales déficientes en BRCA2 aux inhibiteurs de PARP.

"À l'avenir, notre équipe se concentre sur la manière dont ce mécanisme peut être appliqué cliniquement", a déclaré le premier auteur de l'étude, Sudipta Lahiri, PhD, chercheur postdoctoral à NYU Langone, qui a dirigé le travail expérimental. « La détermination de ces variablesBRCA2L'activité dicte l'efficacité des inhibiteurs de PARP suggère la nécessité d'un profilage tumoral spécifique au patient et peut éclairer la manière dont les cliniciens sélectionnent les traitements. Nous considérons également la structure deBRCA2Domaines impliqués dans sa capacité à protéger les réparations complexes de PARP1 pour concevoir des thérapies qui surmontent la résistance. "

En collaboration avec le Dr Rothenberg et le Dr Lahiri, les auteurs comprenaient les auteurs du Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire Tony T. Huang, PhD, professeur de biochimie et de pharmacologie moléculaire ; George Hamilton, Ph.D. ; et Liana Goehring, étudiante en médecine/doctorat. Du département de radiologie thérapeutique de la Yale School of Medicine, les co-auteurs comprenaient Gemma Moore et le co-auteur principal Ryan Jensen, PhD.

L'étude a été financée par les National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 et ES031658 et par le National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 et CA215990. Un soutien supplémentaire a été fourni par la V Foundation, la Gray Foundation, le don caritatif Laura Chang et Arnold Chavkin, la Goldberg Family Foundation et une subvention de soutien au Perlmutter Cancer Center.

Sources :