Studija baca svjetlo na to kako glavni gen raka utječe na uspjeh PARP inhibitora

Studija baca svjetlo na to kako glavni gen raka utječe na uspjeh PARP inhibitora

Studija koju su vodili znanstvenici s NYU Langone HealthBRCA2određuje koje stanice raka mogu biti ubijene klasom preciznih lijekova protiv raka koji se nazivaju PARP inhibitori.

Nedavno objavljeno uPrirodaRad se temelji na činjenici da se oštećenje DNK od odvajanja i rasta ljudskih stanica događa kontinuirano i mora se brzo popraviti kako bi se spriječio rak.BRCA2je ključni igrač u ovom mehanizmu—popravak usmjeren na homologiju—ali genetske promjene koje se zovu mutacije događaju se i akumuliraju u stanicama, pri čemu neki sabotiraju ulogu gena u popravljanju DNK i stvaraju rizik od raka.

Stanice raka također zahtijevaju popravak DNK jer njihov nepromišljeni rast uzrokuje brzo, smrtonosno nakupljanje grešaka osim ako im se ne suprotstavi. Kad mutacije ometajuBRCA2Poznato je da se stanice raka oslanjaju na put poli ADP-riboze polimeraze 1 (PARP1) za pomoćni popravak DNK i nastavak normalnog rasta. PARP inhibitori su razvijeni da to zaustave.

Nova studija pokazuje neočekivanu ulogu zaBRCA2U kontroli djelovanja PARP1 na mjestima oštećenja DNK i objašnjava zašto su PARP inhibitori učinkoviti samo kod nekih pacijenata. Učinkovitost PARP inhibitora u svakoj stanici raka ovisi o tome koliko dobroBRCA2radi tamo.

Dok postotak stanica raka s funkcioniranjemBRCA2Teško je točno procijeniti, bitno je. Kao zamjensku mjeru, prethodne studije su pokazale da 15 do 20 posto jajnika, 6 do 8 posto dojki, 8 do 10 posto prostate i 8 do 10 posto slučajeva raka gušterače ili imaju naslijeđene BCRA2 mutacije ili one koje se prvi put pojavljuju kao stanice u tumorima.

Ovaj rad je dio većeg napora na NYU Langone i Perlmutter Cancer Center da povežu molekularna otkrića s kliničkim napretkom. Surađujući s kliničkim timovima, prevest ćemo uvideBRCA- Povezani putovi u djelotvornu dijagnostiku i nove strategije liječenja. “

Eli Rothenberg, dr. sc., viši autor studije, profesor na Odjelu za biokemiju i molekularnu farmakologiju na Medicinskom fakultetu Grossman na Sveučilištu NYU i direktor Biophotonics jedne molekule

Molekularni štit

Iako mnogi pacijenti s rakom vide privremenu remisiju s PARP inhibitorima, rezultati se uvelike razlikuju. Da biste razumjeli zašto i razjasnili razjasnitiBRCA2-PARP1 međudjelovanja, istraživački tim se okrenuo vlasničkim tehnikama snimanja razvijenim na NYU Langone.

"Ovo otkriće ne bi bilo moguće bez specijaliziranih alata za snimanje koje je ovdje razvio program biofotonike jedne molekule", rekao je dr. Rothenberg. “Dali su nam molekularni prozor, kaoBRCA2Štiti komplekse za popravak DNK od poremećaja u živim ljudskim stanicama u stvarnom vremenu, približavajući nas razvoju istinski personaliziranih terapija raka. “

Snimanje jedne molekule je to pokazaloBRCA2Djeluje kao molekularni štit, sprječavajući PARP1 da zaglavi na mjestima popravka DNK, mehanizam po kojem PARP inhibitori imaju svoje učinke. Konkretno, istraživači su otkrili da je netaknutBRCA2osigurava da RAD51 – protein bitan za točan popravak DNK – može pristupiti mjestima popravka umjesto PARP1 i izvršiti svoju funkciju. Ovo sprječava generirano liječenje štetnih lomova DNA u stanicama raka koje se opiru inhibiciji PARP-a.

Nasuprot tome, u stanicama s defektimaBRCA2PARP1 se slobodno veže i zaustavlja na mjestima oštećenja DNK. Ovo blokira pristup Rad51 i zaustavlja pravilan popravak, što dovodi do fatalnog oštećenja stanica raka—mehanizam koji objašnjava veću osjetljivost tumorskih stanica s nedostatkom BRCA2 na PARP inhibitore.

"Naš tim je usredotočen na to kako se ovaj mehanizam klinički može primijeniti", rekla je prva autorica studije Sudipta Lahiri, PhD, postdoktorandica na NYU Langone koja je vodila eksperimentalni rad. “Određivanje ovih varijabliBRCA2Aktivnost diktira učinkovitost PARP inhibitora sugerira potrebu za profiliranjem tumora specifičnim za pacijenta i može informirati o tome kako kliničari odabiru terapije. Također razmatramo strukturuBRCA2Domene uključene u njegovu sposobnost zaštite složenog popravka od PARP1 za dizajniranje terapija koje prevladavaju otpor. “

Zajedno s dr. Rothenbergom i dr. Lahirijem autori su bili autori Odjela za biokemiju i molekularnu farmakologiju dr. Tony T. Huang, profesor biokemije i molekularne farmakologije; dr. George Hamilton; i studentica MD/PhD Liana Goehring. S Odjela za terapijsku radiologiju na Medicinskom fakultetu Yale, koautori su bili Gemma Moore i ko-autor PhD Ryan Jensen.

Studiju su podržali National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 i ES031658 te National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 i CA215990. Dodatnu potporu pružili su Zaklada V, Zaklada Gray, Dobrotvorna donacija Laure Chang i Arnolda Chavkina, Zaklada obitelji Goldberg i potpora Centra za rak Perlmutter.

Izvori: