A tanulmány rávilágít arra, hogy egy nagy rákos gén hogyan befolyásolja a PARP-gátlók sikerét

A tanulmány rávilágít arra, hogy egy nagy rákos gén hogyan befolyásolja a PARP-gátlók sikerét

A NYU Langone Health tudósai által vezetett tanulmányBRCA2meghatározza, hogy mely rákos sejteket lehet elpusztítani a PARP-gátlóknak nevezett precíziós rákgyógyszerek osztályával.

A közelmúltban megjelentTermészetA munka arra épül, hogy az emberi sejtek szétválásából és növekedéséből származó DNS-károsodás folyamatosan történik, és a rák megelőzése érdekében gyorsan ki kell javítani.BRCA2kulcsszereplője ennek a mechanizmusnak – a homológiára irányított javításnak –, de a mutációknak nevezett genetikai változások előfordulnak és felhalmozódnak a sejtekben, és egyesek szabotálják a gén DNS-javító szerepét, és ezzel rákkockázatot okoznak.

A rákos sejtek DNS-javítást is igényelnek, mert meggondolatlan növekedésük gyors, halálos hibák felhalmozódását okozza, hacsak nem ellensúlyozzák. Amikor a mutációk akadályozzákBRCA2Ismeretesek azok a funkciók, amelyek szerint a rákos sejtek a poli-ADP-ribóz polimeráz 1 (PARP1) útvonalra támaszkodnak a tartalék DNS-javítás és a folyamatos normális növekedés érdekében. Ennek megakadályozására PARP-gátlókat fejlesztettek ki.

Az új tanulmány váratlan szerepet mutat beBRCA2A PARP1 hatásának szabályozásában a DNS-károsodás helyén, és megmagyarázza, hogy a PARP-inhibitorok miért csak néhány betegnél hatásosak. A PARP-gátlók hatékonysága az egyes rákos sejtekben attól függ, hogy milyen jólBRCA2ott dolgozik.

Míg a működőképes rákos sejtek százalékos arányaBRCA2Nehéz pontosan megbecsülni, fontos. Közelítő mérőszámként korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a petefészkek 15-20 százaléka, a mellek 6-8 százaléka, a prosztata 8-10 százaléka és a hasnyálmirigyrákos esetek 8-10 százaléka vagy örökölte a BCRA2 mutációkat, vagy olyanokat, amelyek először jelennek meg tumorsejtként.

Ez a munka a NYU Langone és a Perlmutter Cancer Center azon nagyobb erőfeszítéseinek része, amelyek célja a molekuláris felfedezés és a klinikai fejlődés összekapcsolása. Klinikai csapatokkal együttműködve lefordítjuk a betekintéstBRCA- Kapcsolódó utak a használható diagnosztikához és új kezelési stratégiákhoz. "

Eli Rothenberg, PhD, vezető tanulmány szerzője, a NYU Grossman School of Medicine Biokémiai és Molekuláris Farmakológiai Tanszékének professzora és az Egymolekulás Biofotonika igazgatója

Molekuláris pajzs

Míg sok rákos beteg átmeneti javulást tapasztal a PARP-gátlókkal, az eredmények nagyon eltérőek. Hogy megértsük miért és tisztázzuk, hogy tisztázzuk aBRCA2A PARP1 kölcsönhatása során a kutatócsoport a NYU Langone-ban kifejlesztett szabadalmaztatott képalkotó technikák felé fordult.

„Ez a felfedezés nem jöhetett volna létre az itt az egymolekulás biofotonikai program által kifejlesztett speciális képalkotó eszközök nélkül” – mondta Dr. Rothenberg. – Adtak nekünk egy molekuláris ablakot, plBRCA2Valós időben védi a DNS-javító komplexeket az élő emberi sejtekben bekövetkező zavaroktól, így közelebb visz minket a valóban személyre szabott rákterápiák kifejlesztéséhez. "

Az egymolekulás képalkotás ezt mutattaBRCA2Molekuláris pajzsként működik, megakadályozva, hogy a PARP1 elakadjon a DNS-javító helyeken, ez a mechanizmus, amellyel a PARP-gátlók kifejtik hatásukat. A kutatók különösen azt találták, hogy ez érintetlenBRCA2biztosítja, hogy a RAD51 – a pontos DNS-javításhoz nélkülözhetetlen fehérje – a PARP1 helyett hozzáférjen a javítóhelyekhez, és elláthassa funkcióját. Ez megakadályozza a káros DNS-törések kezelését azokban a rákos sejtekben, amelyek ellenállnak a PARP-gátlásnak.

Ezzel szemben a hibás sejtekbenBRCA2A PARP1 szabadon kötődik és megáll a DNS-károsodás helyein. Ez blokkolja a Rad51 hozzáférését és leállítja a megfelelő javítást, ami a rákos sejtek végzetes károsodásához vezet – ez a mechanizmus megmagyarázza a BRCA2-hiányos daganatsejtek nagyobb érzékenységét a PARP-gátlókkal szemben.

"A továbbiakban csapatunk arra összpontosít, hogy ezt a mechanizmust hogyan lehet klinikailag alkalmazni" - mondta az első tanulmány szerzője, Sudipta Lahiri, PhD, a NYU Langone posztdoktori munkatársa, aki a kísérleti munkát vezette. „Ezeknek a változóknak a meghatározásaBRCA2Az aktivitás diktálja a PARP-gátlók hatékonyságát, ami azt sugallja, hogy beteg-specifikus tumorprofil-alkotásra van szükség, és tájékoztathat arról, hogy a klinikusok hogyan választják ki a terápiákat. Felépítését is figyelembe vesszükBRCA2Azok a tartományok, amelyek részt vesznek abban, hogy megvédje a PARP1-től származó komplex javításokat, és olyan terápiákat tervezzen, amelyek legyőzik az ellenállást. "

Dr. Rothenberggel és Dr. Lahirival együtt a Biokémiai és Molekuláris Farmakológiai Tanszék szerzői, Tony T. Huang, PhD, a biokémia és molekuláris farmakológia professzora; George Hamilton, PhD; és Liana Goehring MD/PhD hallgató. A Yale School of Medicine Terápiás Radiológiai Tanszékén a társszerzők között volt Gemma Moore és Ryan Jensen, PhD.

A tanulmányt a National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 és ES031658, valamint a National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 és CA215990 támogatta. További támogatást az V Alapítvány, a Gray Alapítvány, a Laura Chang és Arnold Chavkin jótékonysági adomány, a Goldberg Family Foundation és a Perlmutter Cancer Center támogatási támogatása biztosított.

Források: