Tyrimas atskleidžia, kaip pagrindinis vėžio genas veikia PARP inhibitorių sėkmę

Tyrimas atskleidžia, kaip pagrindinis vėžio genas veikia PARP inhibitorių sėkmę

Tyrimas, kuriam vadovavo NYU Langone Health mokslininkaiBRCA2nustato, kurias vėžio ląsteles gali nužudyti tikslūs vaistai nuo vėžio, vadinami PARP inhibitoriais.

Neseniai paskelbtas mGamtaDarbas grindžiamas tuo, kad DNR pažeidimai dėl žmogaus ląstelių atskyrimo ir augimo atsiranda nuolat ir turi būti greitai ištaisyti, kad būtų išvengta vėžio.BRCA2yra pagrindinis šio mechanizmo – į homologiją nukreipto atstatymo – veikėjas, tačiau ląstelėse atsiranda ir kaupiasi genetiniai pokyčiai, vadinami mutacijomis, kai kurie sabotuoja geno DNR taisymo vaidmenį ir sukelia vėžio riziką.

Vėžio ląstelėms taip pat reikalingas DNR taisymas, nes beatodairiškas jų augimas sukelia greitą ir mirtiną klaidų kaupimąsi, nebent tai būtų pašalinta. Kai mutacijos trukdoBRCA2Yra žinomos funkcijos, kad vėžio ląstelės remiasi poli-ADP-ribozės polimerazės 1 (PARP1) keliu atsarginiam DNR atstatymui ir nuolatiniam normaliam augimui. Norėdami tai sustabdyti, buvo sukurti PARP inhibitoriai.

Naujasis tyrimas rodo netikėtą vaidmenįBRCA2Kontroliuojant PARP1 veikimą DNR pažeidimo vietose ir paaiškinama, kodėl PARP inhibitoriai yra veiksmingi tik kai kuriems pacientams. PARP inhibitorių veiksmingumas kiekvienoje vėžio ląstelėje priklauso nuo to, kaip geraiBRCA2dirba ten.

Nors veikiančių vėžinių ląstelių procentasBRCA2Sunku tiksliai įvertinti, tai svarbu. Ankstesni tyrimai parodė, kad 15–20 procentų kiaušidžių, 6–8 procentų krūtų, 8–10 procentų prostatos ir 8–10 procentų kasos vėžio atvejų yra paveldėtos BCRA2 mutacijos arba tos, kurios pirmą kartą pasirodo kaip navikų ląstelės.

Šis darbas yra dalis didesnių NYU Langone ir Perlmutterio vėžio centro pastangų sujungti molekulinius atradimus su klinikine pažanga. Bendradarbiaudami su klinikinėmis komandomis versime įžvalgasBRCA- Susiję keliai į veiksmingą diagnostiką ir naujas gydymo strategijas. “

Eli Rothenberg, PhD, vyresnysis studijų autorius, NYU Grossmano medicinos mokyklos Biochemijos ir molekulinės farmakologijos katedros profesorius ir vienos molekulės biofotonikos direktorius

Molekulinis skydas

Nors daugelis vėžiu sergančių pacientų patiria laikiną remisiją vartojant PARP inhibitorius, rezultatai labai skiriasi. Norėdami suprasti, kodėl, ir paaiškinti, kad paaiškintumėteBRCA2-PARP1 sąveika, tyrimų grupė kreipėsi į patentuotus vaizdo gavimo metodus, sukurtus NYU Langone.

"Šis atradimas nebūtų buvęs įmanomas be specializuotų vaizdo gavimo įrankių, sukurtų čia pagal vienos molekulės biofotonikos programą", - sakė dr. Rothenbergas. „Jie davė mums molekulinį langą, pvzBRCA2Apsaugo DNR atkūrimo kompleksus nuo gyvų žmogaus ląstelių sutrikimų realiuoju laiku, priartindama mus prie tikrai individualizuotų vėžio gydymo būdų kūrimo. “

Tai parodė vienos molekulės vaizdavimasBRCA2Veikia kaip molekulinis skydas, neleidžiantis PARP1 įstrigti DNR taisymo vietose – mechanizmas, kuriuo PARP inhibitoriai veikia. Visų pirma, mokslininkai nustatė, kad tai nepažeistaBRCA2užtikrina, kad RAD51 – baltymas, būtinas tiksliam DNR taisymui – galėtų pasiekti taisymo vietas, o ne PARP1, ir atlikti savo funkciją. Tai užkerta kelią žalingų DNR lūžių gydymui vėžio ląstelėse, kurios priešinasi PARP slopinimui.

Priešingai, ląstelėse su defektaisBRCA2PARP1 gali laisvai jungtis ir sustoti DNR pažeidimo vietose. Tai blokuoja Rad51 prieigą ir sustabdo tinkamą taisymą, o tai lemia mirtiną vėžio ląstelių pažeidimą – mechanizmą, paaiškinantį didesnį BRCA2 trūkumo auglio ląstelių jautrumą PARP inhibitoriams.

„Toliau mūsų komanda sutelkia dėmesį į tai, kaip šis mechanizmas gali būti pritaikytas kliniškai“, – sakė pirmojo tyrimo autorius Sudipta Lahiri, PhD, NYU Langone doktorantas, vadovavęs eksperimentiniam darbui. „Šių kintamųjų nustatymasBRCA2Veikla diktuoja PARP inhibitorių veiksmingumą, rodo, kad reikia atlikti specifinį naviko profiliavimą pacientui ir gali informuoti, kaip gydytojai pasirenka gydymo būdus. Taip pat atsižvelgiame į struktūrąBRCA2Sritys, susijusios su jos gebėjimu apsaugoti sudėtingą remontą nuo PARP1, kad būtų sukurtos terapijos, įveikiančios atsparumą. “

Kartu su Dr. Rothenberg ir Dr. Lahiri autoriai buvo Biochemijos ir molekulinės farmakologijos katedros autoriai Tony T. Huang, PhD, biochemijos ir molekulinės farmakologijos profesorius; George'as Hamiltonas, mokslų daktaras; ir medicinos mokslų daktarė Liana Goehring. Jeilio medicinos mokyklos Terapinės radiologijos katedros bendraautoriai buvo Gemma Moore ir vyresnysis autorius Ryanas Jensenas, PhD.

Tyrimą palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai GM134947, AI153040, GM139610 ir ES031658 bei Nacionalinis vėžio institutas CA247773, CA288368, CA270788 ir CA215990. Papildomą paramą suteikė V fondas, Grėjaus fondas, Laura Chang ir Arnold Chavkin labdaros auka, Goldbergų šeimos fondas ir Perlmutterio vėžio centro paramos dotacija.

Šaltiniai: