Pētījums atklāj, kā galvenais vēža gēns ietekmē PARP inhibitoru panākumus

Pētījums atklāj, kā galvenais vēža gēns ietekmē PARP inhibitoru panākumus

Pētījums, ko vadīja NYU Langone Health zinātniekiBRCA2nosaka, kuras vēža šūnas var iznīcināt, izmantojot precīzas vēža zāles, ko sauc par PARP inhibitoriem.

Nesen publicētsDabaDarbs balstās uz faktu, ka DNS bojājumi, ko izraisa cilvēka šūnu atdalīšana un augšana, notiek nepārtraukti un ir ātri jālabo, lai novērstu vēzi.BRCA2ir galvenais spēlētājs šajā mehānismā — uz homoloģiju vērsts remonts —, taču šūnās notiek un uzkrājas ģenētiskas izmaiņas, ko sauc par mutācijām, un daži no tiem sabotē gēna DNS labošanas lomu, radot vēža risku.

Vēža šūnām ir nepieciešams arī DNS remonts, jo to neapdomīgā augšana izraisa ātru, nāvējošu kļūdu uzkrāšanos, ja vien tās netiek novērstas. Kad mutācijas kavēBRCA2Funkcijas ir zināmas, ka vēža šūnas balstās uz poli ADP-ribozes polimerāzes 1 (PARP1) ceļu rezerves DNS remontam un pastāvīgai normālai augšanai. Lai to apturētu, tika izstrādāti PARP inhibitori.

Jaunais pētījums parāda negaidītu lomuBRCA2PARP1 darbības kontrole DNS bojājumu vietās un izskaidro, kāpēc PARP inhibitori ir efektīvi tikai dažiem pacientiem. PARP inhibitoru efektivitāte katrā vēža šūnā ir atkarīga no tā, cik labiBRCA2strādā tur.

Kamēr vēža šūnu procentuālais daudzums ar funkcionēšanuBRCA2Grūti precīzi novērtēt, tas ir svarīgi. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka 15–20 procenti olnīcu, 6–8 procenti krūšu, 8–10 procenti prostatas un 8–10 procenti aizkuņģa dziedzera vēža gadījumu ir pārmantotas BCRA2 mutācijas vai arī tās, kas pirmo reizi parādās kā šūnas audzējos.

Šis darbs ir daļa no plašākiem centieniem NYU Langone un Perlmutter Cancer Center, lai savienotu molekulāros atklājumus ar klīniskajiem sasniegumiem. Sadarbojoties ar klīniskajām komandām, mēs tulkosim ieskatusBRCA-Saistītie ceļi uz praktisku diagnostiku un jaunām ārstēšanas stratēģijām. "

Eli Rotenbergs, PhD, vecākais pētījuma autors, NYU Grosmanas Medicīnas skolas Bioķīmijas un molekulārās farmakoloģijas katedras profesors un vienas molekulas biofotonikas direktors

Molekulārais vairogs

Lai gan daudziem vēža pacientiem ir īslaicīga remisija ar PARP inhibitoriem, rezultāti ir ļoti atšķirīgi. Lai saprastu, kāpēc un precizētu, lai precizētuBRCA2-PARP1 mijiedarbība, pētnieku komanda pievērsās patentētām attēlveidošanas metodēm, kas izstrādātas NYU Langone.

"Šis atradums nebūtu iespējams bez specializētajiem attēlveidošanas rīkiem, kas šeit izstrādāti vienas molekulas biofotonikas programmā," sacīja Dr. Rotenbergs. "Viņi mums iedeva molekulāro logu, piemēramBRCA2Aizsargā DNS remonta kompleksus no traucējumiem dzīvās cilvēka šūnās reāllaikā, tuvinot mūs patiesi personalizētas vēža terapijas izstrādei. "

Vienas molekulas attēlveidošana to parādījaBRCA2Funkcionē kā molekulārais vairogs, neļaujot PARP1 iestrēgt DNS remonta vietās, kas ir mehānisms, ar kuru PARP inhibitori iedarbojas. Jo īpaši pētnieki atklāja, ka tas ir neskartsBRCA2nodrošina, ka RAD51 – proteīns, kas ir būtisks precīzai DNS labošanai – var piekļūt labošanas vietām PARP1 vietā un veikt savas funkcijas. Tas novērš kaitīgu DNS pārtraukumu ārstēšanu vēža šūnās, kas pretojas PARP inhibīcijai.

Turpretim šūnās ar defektiemBRCA2PARP1 var brīvi saistīties un apstāties DNS bojājumu vietās. Tas bloķē Rad51 piekļuvi un aptur pareizu remontu, izraisot nāvējošus vēža šūnu bojājumus — mehānismu, kas izskaidro audzēja šūnu ar BRCA2 deficītu lielāku jutību pret PARP inhibitoriem.

"Turpinot darbu, mūsu komanda koncentrējas uz to, kā šo mehānismu var pielietot klīniski," sacīja pirmā pētījuma autore Sudipta Lahiri, PhD, pēcdoktorantūra NYU Langone, kas vadīja eksperimentālo darbu. “Šo mainīgo lielumu noteikšanaBRCA2Aktivitāte nosaka PARP inhibitoru efektivitāti, liecina par nepieciešamību pēc pacientam specifiskas audzēja profilēšanas un var informēt, kā ārsti izvēlas terapiju. Mēs arī ņemam vērā struktūruBRCA2Jomas, kas saistītas ar tā spēju aizsargāt kompleksu remontu no PARP1, lai izstrādātu terapiju, kas pārvar pretestību. "

Kopā ar Dr. Rotenbergu un Dr. Lahiri autori bija Bioķīmijas un molekulārās farmakoloģijas katedras autori Tony T. Huang, PhD, bioķīmijas un molekulārās farmakoloģijas profesors; Džordžs Hamiltons, PhD; un MD/PhD studente Liana Gēringa. No Jēlas Medicīnas skolas Terapeitiskās radioloģijas katedras līdzautori bija Džemma Mūra un līdzautore Raiens Džensens, PhD.

Pētījumu atbalstīja Nacionālie veselības institūti GM134947, AI153040, GM139610 un ES031658 un Nacionālais vēža institūts CA247773, CA288368, CA270788 un CA215990. Papildu atbalstu sniedza V fonds, Greja fonds, Lauras Čangas un Arnolda Čavkinu labdarības ziedojums, Goldbergu ģimenes fonds un Perlmutera vēža centra atbalsta dotācija.

Avoti: