Studien belyser hvordan et stort kreftgen påvirker suksessen til PARP-hemmere

Studien belyser hvordan et stort kreftgen påvirker suksessen til PARP-hemmere

En studie ledet av forskere ved NYU Langone HealthBRCA2bestemmer hvilke kreftceller som kan drepes av en klasse presisjonskreftmedisiner kalt PARP-hemmere.

Nylig publisert iNaturArbeidet bygger på at DNA-skader fra separasjon og vekst av menneskelige celler skjer kontinuerlig og må repareres raskt for å forebygge kreft.BRCA2er en nøkkelspiller i denne mekanismen – homologi-rettet reparasjon – men genetiske endringer kalt mutasjoner forekommer og akkumuleres i cellene, og noen saboterer genets DNA-reparasjonsrolle for å skape kreftrisiko.

Kreftceller krever også DNA-reparasjon fordi deres hensynsløse vekst forårsaker en rask, dødelig opphopning av feil med mindre de motvirkes. Når mutasjoner hindrerBRCA2Det er kjent at kreftceller er avhengige av poly ADP-ribose polymerase 1 (PARP1)-veien for backup av DNA-reparasjon og fortsatt normal vekst. PARP-hemmere ble utviklet for å stoppe dette.

Den nye studien viser en uventet rolle forBRCA2Ved å kontrollere virkningen av PARP1 på DNA-skadesteder og forklarer hvorfor PARP-hemmere bare er effektive hos noen pasienter. Effektiviteten til PARP-hemmere i hver kreftcelle avhenger av hvor godtBRCA2jobber der.

Mens prosentandelen av kreftceller med funksjonBRCA2Det er vanskelig å anslå nøyaktig, det er viktig. Som et proxy-mål har tidligere studier vist at 15 til 20 prosent av eggstokkene, 6 til 8 prosent av brystene, 8 til 10 prosent av prostata og 8 til 10 prosent av tilfellene av kreft i bukspyttkjertelen enten har arvet BCRA2-mutasjoner eller de som vises for første gang som celler i svulster.

Dette arbeidet er en del av en større innsats ved NYU Langone og Perlmutter Cancer Center for å koble molekylær oppdagelse med kliniske fremskritt. Ved å samarbeide med kliniske team vil vi oversette innsiktBRCA-Relaterte veier inn i handlingsbar diagnostikk og nye behandlingsstrategier. "

Eli Rothenberg, PhD, senior studieforfatter, professor ved Institutt for biokjemi og molekylær farmakologi ved NYU Grossman School of Medicine og direktør for Single Molecule Biophotonics

Molekylært skjold

Mens mange kreftpasienter ser midlertidig remisjon med PARP-hemmere, varierer resultatene mye. For å forstå hvorfor og å avklare for å avklareBRCA2-PARP1 samspill, forskerteamet vendte seg til proprietære bildeteknikker utviklet ved NYU Langone.

"Dette funnet ville ikke vært mulig uten de spesialiserte bildebehandlingsverktøyene som er utviklet her av det enkeltmolekylære biofotonikkprogrammet," sa Dr. Rothenberg. "De ga oss et molekylært vindu, somBRCA2Beskytter DNA-reparasjonskomplekser fra forstyrrelser i levende menneskelige celler i sanntid, og bringer oss nærmere utviklingen av virkelig tilpassede kreftterapier. "

Enkeltmolekylavbildning viste detteBRCA2Fungerer som et molekylært skjold, og forhindrer at PARP1 blir sittende fast på DNA-reparasjonssteder, mekanismen som PARP-hemmere har sine effekter. Spesielt fant forskerne det intaktBRCA2sikrer at RAD51 – et protein som er essensielt for nøyaktig DNA-reparasjon – kan få tilgang til reparasjonssteder i stedet for PARP1 og utføre sin funksjon. Dette forhindrer generert behandling av skadelige DNA-brudd i kreftceller som motstår PARP-hemming.

Derimot i celler med defekterBRCA2PARP1 er fri til å binde og stoppe på steder med DNA-skade. Dette blokkerer Rad51-tilgang og stopper riktig reparasjon, noe som fører til dødelig skade på kreftceller - en mekanisme som forklarer den større mottakeligheten til BRCA2-mangelfulle tumorceller for PARP-hemmere.

"Fremover er teamet vårt fokusert på hvordan denne mekanismen kan brukes klinisk," sa første studieforfatter Sudipta Lahiri, PhD, en postdoktor ved NYU Langone som ledet det eksperimentelle arbeidet. "Bestemmelsen av disse variableneBRCA2Aktivitet dikterer effektiviteten til PARP-hemmere tyder på behovet for pasientspesifikk tumorprofilering og kan informere hvordan klinikere velger terapi. Vi vurderer også strukturen tilBRCA2Domener involvert i dens evne til å beskytte kompleks reparasjon fra PARP1 for å designe terapier som overvinner motstand. "

Sammen med Dr. Rothenberg og Dr. Lahiri inkluderte forfattere av Institutt for biokjemi og molekylær farmakologi Tony T. Huang, PhD, professor i biokjemi og molekylær farmakologi; George Hamilton, PhD; og MD/PhD-student Liana Goehring. Fra Institutt for terapeutisk radiologi ved Yale School of Medicine inkluderte medforfattere Gemma Moore og co-seniorforfatter Ryan Jensen, PhD.

Studien ble støttet av National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 og ES031658 og National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 og CA215990. Ytterligere støtte ble gitt av V Foundation, Gray Foundation, Laura Chang og Arnold Chavkin veldedige donasjon, Goldberg Family Foundation og et Perlmutter Cancer Center Support Grant.

Kilder: