Badanie rzuca światło na wpływ głównego genu nowotworowego na skuteczność inhibitorów PARP

Badanie rzuca światło na wpływ głównego genu nowotworowego na skuteczność inhibitorów PARP

Badanie przeprowadzone przez naukowców z NYU Langone HealthBRCA2określa, które komórki nowotworowe mogą zostać zabite przez klasę precyzyjnych leków przeciwnowotworowych zwanych inhibitorami PARP.

Niedawno opublikowane wNaturaPrace opierają się na fakcie, że uszkodzenia DNA powstałe w wyniku separacji i wzrostu komórek ludzkich zachodzą w sposób ciągły i muszą zostać szybko naprawione, aby zapobiec nowotworowi.BRCA2odgrywa kluczową rolę w tym mechanizmie – naprawie ukierunkowanej na homologię – ale zachodzą zmiany genetyczne zwane mutacjami, które kumulują się w komórkach, a niektóre sabotują rolę genu w naprawie DNA, tworząc ryzyko raka.

Komórki nowotworowe również wymagają naprawy DNA, ponieważ ich lekkomyślny wzrost powoduje szybkie, śmiertelne narastanie błędów, jeśli się im nie przeciwdziała. Kiedy mutacje utrudniająBRCA2Wiadomo, że komórki nowotworowe wykorzystują szlak polimerazy poliADP-rybozy 1 (PARP1) do tworzenia kopii zapasowych naprawy DNA i kontynuowania normalnego wzrostu. Aby temu zapobiec, opracowano inhibitory PARP.

Nowe badanie pokazuje nieoczekiwaną rolęBRCA2W kontrolowaniu działania PARP1 w miejscach uszkodzeń DNA i wyjaśnia, dlaczego inhibitory PARP są skuteczne tylko u niektórych pacjentów. Skuteczność inhibitorów PARP w każdej komórce nowotworowej zależy od tego, jak dobrzeBRCA2tam pracuje.

Natomiast odsetek funkcjonujących komórek nowotworowychBRCA2Trudno dokładnie oszacować, to ważne. Jako miarę zastępczą, poprzednie badania wykazały, że od 15 do 20 procent jajników, od 6 do 8 procent piersi, od 8 do 10 procent prostaty i od 8 do 10 procent przypadków raka trzustki ma mutacje BCRA2 lub mutacje, które pojawiają się po raz pierwszy w postaci komórek nowotworowych.

Praca ta stanowi część szerszego wysiłku podjętego przez NYU Langone i Perlmutter Cancer Center, mającego na celu połączenie odkryć molekularnych z postępem klinicznym. Współpracując z zespołami klinicznymi, przetłumaczymy spostrzeżeniaBRCA-Powiązane ścieżki prowadzące do praktycznej diagnostyki i nowych strategii leczenia. „

Doktor Eli Rothenberg, starszy autor badania, profesor na Wydziale Biochemii i Farmakologii Molekularnej w Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim oraz dyrektor Single Molecule Biophotonics

Tarcza molekularna

Chociaż wielu pacjentów chorych na raka osiąga tymczasową remisję po zastosowaniu inhibitorów PARP, wyniki są bardzo zróżnicowane. Aby zrozumieć dlaczego i wyjaśnić, aby wyjaśnićBRCA2-PARP1, zespół badawczy zwrócił się ku zastrzeżonym technikom obrazowania opracowanym na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone.

„To odkrycie nie byłoby możliwe bez specjalistycznych narzędzi do obrazowania opracowanych w ramach programu biofotoniki pojedynczych cząsteczek” – powiedział dr Rothenberg. „Dali nam okno molekularne, na przykładBRCA2Chroni w czasie rzeczywistym kompleksy naprawcze DNA przed zakłóceniami w żywych komórkach ludzkich, przybliżając nas do opracowania prawdziwie spersonalizowanych terapii przeciwnowotworowych. „

Wykazało to obrazowanie pojedynczych cząsteczekBRCA2Działa jako tarcza molekularna, zapobiegając utknięciu PARP1 w miejscach naprawy DNA, co jest mechanizmem, dzięki któremu inhibitory PARP działają. W szczególności naukowcy odkryli, że jest nienaruszonyBRCA2zapewnia, że ​​RAD51 – białko niezbędne do dokładnej naprawy DNA – zamiast PARP1 może uzyskać dostęp do miejsc naprawy i wykonywać swoją funkcję. Zapobiega to leczeniu szkodliwych pęknięć DNA w komórkach nowotworowych, które są odporne na hamowanie PARP.

Natomiast w komórkach z defektamiBRCA2PARP1 może swobodnie wiązać się i zatrzymywać w miejscach uszkodzeń DNA. Blokuje to dostęp Rad51 i wstrzymuje prawidłową naprawę, co prowadzi do śmiertelnego uszkodzenia komórek nowotworowych – mechanizm wyjaśniający większą podatność komórek nowotworowych z niedoborem BRCA2 na inhibitory PARP.

„W przyszłości nasz zespół koncentruje się na tym, jak można zastosować ten mechanizm w praktyce klinicznej” – powiedziała autorka pierwszego badania Sudipta Lahiri, doktorantka na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone, która kierowała pracami eksperymentalnymi. „Wyznaczanie tych zmiennychBRCA2Aktywność decyduje o skuteczności inhibitorów PARP, co sugeruje potrzebę profilowania nowotworu specyficznego dla pacjenta i może informować o wyborze terapii przez klinicystów. Rozważamy także strukturęBRCA2Domeny zaangażowane w jego zdolność do ochrony złożonej naprawy PARP1 w celu opracowania terapii pokonujących oporność. „

Razem z dr Rothenbergiem i dr Lahiri autorami byli m.in. autorzy z Wydziału Biochemii i Farmakologii Molekularnej Tony T. Huang, dr, profesor biochemii i farmakologii molekularnej; dr George Hamilton; oraz studentka medycyny/doktorantka Liana Goehring. Z Wydziału Radiologii Terapeutycznej Yale School of Medicine współautorami byli Gemma Moore i współautor starszy dr Ryan Jensen.

Badanie było wspierane przez National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 i ES031658 oraz National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 i CA215990. Dodatkowe wsparcie zapewniły Fundacja V, Fundacja Gray, Darowizna Charytatywna Laury Chang i Arnolda Chavkina, Fundacja Rodziny Goldbergów oraz Grant Wsparcia Centrum Onkologii Perlmutter.

Źródła: