O estudo esclarece como um importante gene do câncer influencia o sucesso dos inibidores de PARP

O estudo esclarece como um importante gene do câncer influencia o sucesso dos inibidores de PARP

Um estudo liderado por cientistas da NYU Langone HealthBRCA2determina quais células cancerígenas podem ser mortas por uma classe de medicamentos contra o câncer de precisão chamados inibidores de PARP.

Publicado recentemente emNaturezaO trabalho baseia-se no facto de que os danos no ADN resultantes da separação e do crescimento das células humanas ocorrem continuamente e devem ser reparados rapidamente para prevenir o cancro.BRCA2é um elemento-chave neste mecanismo – reparação dirigida por homologia – mas alterações genéticas chamadas mutações ocorrem e acumulam-se nas células, com algumas sabotando o papel de reparação do ADN do gene para criar risco de cancro.

As células cancerígenas também necessitam de reparação do ADN porque o seu crescimento imprudente provoca uma acumulação rápida e mortal de erros, a menos que sejam combatidos. Quando as mutações atrapalhamBRCA2Sabe-se que as funções das células cancerígenas dependem da via poli ADP-ribose polimerase 1 (PARP1) para reparo de backup do DNA e crescimento normal continuado. Os inibidores de PARP foram desenvolvidos para impedir isso.

O novo estudo mostra um papel inesperado paraBRCA2No controle da ação da PARP1 em locais danificados no DNA e explica por que os inibidores de PARP só são eficazes em alguns pacientes. A eficácia dos inibidores de PARP em cada célula cancerígena depende de quão bemBRCA2trabalha lá.

Embora a percentagem de células cancerígenas com funcionamentoBRCA2É difícil estimar com exatidão, é importante. Como medida substituta, estudos anteriores demonstraram que 15 a 20 por cento dos ovários, 6 a 8 por cento das mamas, 8 a 10 por cento das próstatas e 8 a 10 por cento dos casos de cancro do pâncreas herdaram mutações BCRA2 ou aquelas que aparecem pela primeira vez como células em tumores.

Este trabalho faz parte de um esforço maior da NYU Langone e do Perlmutter Cancer Center para conectar a descoberta molecular com avanços clínicos. Ao colaborar com equipes clínicas, traduziremos insightsBRCA-Caminhos relacionados para diagnósticos acionáveis ​​e novas estratégias de tratamento. “

Eli Rothenberg, PhD, autor sênior do estudo, professor do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular da NYU Grossman School of Medicine e diretor de Biofotônica de Molécula Única

Escudo molecular

Embora muitos pacientes com câncer observem remissão temporária com inibidores de PARP, os resultados variam amplamente. Para entender o porquê e esclarecer para esclarecer oBRCA2-PARP1, a equipe de pesquisa recorreu a técnicas de imagem proprietárias desenvolvidas na NYU Langone.

“Esta descoberta não teria sido possível sem as ferramentas de imagem especializadas desenvolvidas aqui pelo programa de biofotônica de molécula única”, disse o Dr. “Eles nos deram uma janela molecular, comoBRCA2Protege os complexos de reparação do ADN contra perturbações nas células humanas vivas em tempo real, aproximando-nos do desenvolvimento de terapias contra o cancro verdadeiramente personalizadas. “

Imagens de molécula única mostraram issoBRCA2Funciona como um escudo molecular, evitando que a PARP1 fique presa nos locais de reparo do DNA, mecanismo pelo qual os inibidores da PARP exercem seus efeitos. Em particular, os pesquisadores descobriram que intactosBRCA2garante que o RAD51 – uma proteína essencial para o reparo preciso do DNA – possa acessar locais de reparo em vez do PARP1 e realizar sua função. Isso evita o tratamento gerado de quebras prejudiciais de DNA em células cancerígenas que resistem à inibição de PARP.

Em contraste, em células com defeitosBRCA2PARP1 é livre para se ligar e parar em locais de dano ao DNA. Isto bloqueia o acesso ao Rad51 e interrompe a reparação adequada, levando a danos fatais nas células cancerígenas – um mecanismo que explica a maior suscetibilidade das células tumorais deficientes em BRCA2 aos inibidores de PARP.

“No futuro, nossa equipe está focada em como esse mecanismo pode ser aplicado clinicamente”, disse a primeira autora do estudo, Sudipta Lahiri, PhD, pós-doutoranda na NYU Langone que liderou o trabalho experimental. “A determinação dessas variáveisBRCA2A atividade determina a eficácia dos inibidores de PARP, sugere a necessidade de um perfil tumoral específico do paciente e pode informar como os médicos selecionam as terapias. Também consideramos a estrutura deBRCA2Domínios envolvidos na sua capacidade de proteger o reparo complexo da PARP1 para projetar terapias que superem a resistência. “

Juntamente com o Dr. Rothenberg e o Dr. Lahiri, os autores incluíram os autores do Departamento de Bioquímica e Farmacologia Molecular, Tony T. Huang, PhD, professor de bioquímica e farmacologia molecular; George Hamilton, PhD; e a estudante de MD/PhD Liana Goehring. Do Departamento de Radiologia Terapêutica da Escola de Medicina de Yale, os coautores incluíram Gemma Moore e o co-autor sênior Ryan Jensen, PhD.

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Subsídios de Saúde GM134947, AI153040, GM139610 e ES031658 e pelo Instituto Nacional do Câncer CA247773, CA288368, CA270788 e CA215990. Apoio adicional foi fornecido pela V Foundation, pela Gray Foundation, pela doação de caridade Laura Chang e Arnold Chavkin, pela Goldberg Family Foundation e por um subsídio de apoio ao Perlmutter Cancer Center.

Fontes: