Studiul aruncă lumină asupra modului în care o genă majoră a cancerului influențează succesul inhibitorilor PARP

Studiul aruncă lumină asupra modului în care o genă majoră a cancerului influențează succesul inhibitorilor PARP

Un studiu condus de oamenii de știință de la NYU Langone HealthBRCA2determină ce celule canceroase pot fi ucise de o clasă de medicamente de precizie pentru cancer numite inhibitori PARP.

Publicat recent înNaturăLucrarea se bazează pe faptul că deteriorarea ADN-ului de la separarea și creșterea celulelor umane are loc continuu și trebuie reparată rapid pentru a preveni cancerul.BRCA2este un jucător cheie în acest mecanism - repararea direcționată de omologie - dar modificări genetice numite mutații apar și se acumulează în celule, unele sabotând rolul de reparare a ADN-ului genei pentru a crea riscul de cancer.

Celulele canceroase necesită, de asemenea, repararea ADN-ului, deoarece creșterea lor nesăbuită provoacă o acumulare rapidă și mortală de erori, dacă nu sunt contracarate. Când mutațiile împiedicăBRCA2Sunt cunoscute funcțiile că celulele canceroase se bazează pe calea poli ADP-riboză polimerază 1 (PARP1) pentru repararea ADN-ului de rezervă și creșterea normală continuă. Inhibitorii PARP au fost dezvoltați pentru a opri acest lucru.

Noul studiu arată un rol neașteptat pentruBRCA2În controlul acțiunii PARP1 la locurile de deteriorare a ADN-ului și explică de ce inhibitorii PARP sunt eficienți doar la unii pacienți. Eficacitatea inhibitorilor PARP în fiecare celulă canceroasă depinde de cât de bineBRCA2lucrează acolo.

În timp ce procentul de celule canceroase cu funcționareBRCA2E greu de estimat exact, este important. Ca măsură indirectă, studiile anterioare au arătat că 15 până la 20% din ovare, 6 până la 8% din sâni, 8 până la 10% din prostată și 8 până la 10% din cazurile de cancer pancreatic au moștenit fie mutații BCRA2, fie cele care apar pentru prima dată ca celule în tumori.

Această lucrare face parte dintr-un efort mai mare la NYU Langone și Perlmutter Cancer Center pentru a conecta descoperirea moleculară cu progresele clinice. Prin colaborarea cu echipele clinice, vom traduce perspectiveBRCA-Căi înrudite în diagnosticarea acționabilă și noi strategii de tratament. „

Eli Rothenberg, dr., autor principal al studiului, profesor la Departamentul de Biochimie și Farmacologie Moleculară de la NYU Grossman School of Medicine și director al Biofotonicii cu molecule unice

Scut molecular

În timp ce mulți pacienți cu cancer văd remisie temporară cu inhibitori PARP, rezultatele variază foarte mult. Pentru a înțelege de ce și pentru a clarifica pentru a clarificaBRCA2- Interacțiunea PARP1, echipa de cercetare a apelat la tehnici de imagistică brevetate dezvoltate la NYU Langone.

„Această descoperire nu ar fi fost posibilă fără instrumentele specializate de imagistică dezvoltate aici de programul de biofotonica cu o singură moleculă”, a spus dr. Rothenberg. „Ne-au dat o fereastră molecularăBRCA2Protejează complexele de reparare a ADN-ului de perturbarea celulelor umane vii în timp real, aducându-ne mai aproape de dezvoltarea unor terapii cu adevărat personalizate pentru cancer. „

Imagistica cu o singură moleculă a arătat acest lucruBRCA2Funcționează ca un scut molecular, împiedicând PARP1 să rămână blocat la locurile de reparare a ADN-ului, mecanismul prin care inhibitorii PARP își au efectele. În special, cercetătorii au descoperit că intactBRCA2asigură că RAD51 – o proteină esențială pentru repararea precisă a ADN-ului – poate accesa locurile de reparare în loc de PARP1 și își poate îndeplini funcția. Acest lucru previne tratamentul generat de rupturi dăunătoare de ADN în celulele canceroase care rezistă inhibării PARP.

În schimb, în ​​celulele cu defecteBRCA2PARP1 este liber să se lege și să se oprească în locurile de deteriorare a ADN-ului. Acest lucru blochează accesul Rad51 și oprește repararea adecvată, ceea ce duce la deteriorarea fatală a celulelor canceroase - un mecanism care explică susceptibilitatea mai mare a celulelor tumorale cu deficit de BRCA2 la inhibitorii PARP.

„În viitor, echipa noastră se concentrează asupra modului în care acest mecanism poate fi aplicat clinic”, a spus autorul primului studiu, Sudipta Lahiri, PhD, un bursier postdoctoral la NYU Langone, care a condus munca experimentală. „Determinarea acestor variabileBRCA2Activitatea dictează eficacitatea inhibitorilor PARP sugerează necesitatea profilării tumorii specifice pacientului și poate informa modul în care clinicienii selectează terapiile. Luăm în considerare și structura luiBRCA2Domeniile implicate în capacitatea sa de a proteja repararea complexă de PARP1 pentru a proiecta terapii care înving rezistența. „

Împreună cu Dr. Rothenberg și Dr. Lahiri autorii au inclus autorii Departamentului de Biochimie și Farmacologie Moleculară Tony T. Huang, PhD, profesor de biochimie și farmacologie moleculară; George Hamilton, dr.; și doctorand Liana Goehring. De la Departamentul de Radiologie Terapeutică de la Școala de Medicină Yale, printre autori au inclus Gemma Moore și co-autorul principal Ryan Jensen, PhD.

Studiul a fost susținut de National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 și ES031658 și National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 și CA215990. Sprijin suplimentar a fost oferit de Fundația V, Fundația Grey, donația caritabilă Laura Chang și Arnold Chavkin, Fundația pentru familie Goldberg și Grantul de sprijin al Centrului de Cancer Perlmutter.

Surse: