Štúdia vrhá svetlo na to, ako hlavný rakovinový gén ovplyvňuje úspech inhibítorov PARP

Štúdia vrhá svetlo na to, ako hlavný rakovinový gén ovplyvňuje úspech inhibítorov PARP

Štúdia vedená vedcami z NYU Langone HealthBRCA2určuje, ktoré rakovinové bunky môžu byť zabité triedou presných liekov proti rakovine nazývaných inhibítory PARP.

Nedávno uverejnené vPrírodaPráca stavia na skutočnosti, že k poškodeniu DNA v dôsledku oddeľovania a rastu ľudských buniek dochádza nepretržite a musí sa rýchlo opraviť, aby sa zabránilo rakovine.BRCA2je kľúčovým hráčom v tomto mechanizme - homologicky riadená oprava - ale genetické zmeny nazývané mutácie sa vyskytujú a akumulujú v bunkách, pričom niektoré sabotujú úlohu génovej opravy DNA a vytvárajú riziko rakoviny.

Rakovinové bunky tiež vyžadujú opravu DNA, pretože ich bezohľadný rast spôsobuje rýchle, smrteľné nahromadenie chýb, pokiaľ sa im nezabráni. Keď mutácie brániaBRCA2Je známe, že rakovinové bunky sa spoliehajú na dráhu poly ADP-ribóza polymerázy 1 (PARP1) na záložnú opravu DNA a pokračujúci normálny rast. Inhibítory PARP boli vyvinuté, aby tomu zabránili.

Nová štúdia ukazuje neočakávanú úlohu preBRCA2Pri kontrole účinku PARP1 v miestach poškodenia DNA a vysvetľuje, prečo sú inhibítory PARP účinné len u niektorých pacientov. Účinnosť inhibítorov PARP v každej rakovinovej bunke závisí od toho, ako dobreBRCA2pracuje tam.

Zatiaľ čo percento rakovinových buniek s funkčnýmiBRCA2Je to ťažké presne odhadnúť, je to dôležité. Ako zástupné opatrenie predchádzajúce štúdie ukázali, že 15 až 20 percent vaječníkov, 6 až 8 percent prsníkov, 8 až 10 percent prostaty a 8 až 10 percent prípadov rakoviny pankreasu má buď zdedené mutácie BCRA2 alebo tie, ktoré sa prvýkrát objavia ako bunky v nádoroch.

Táto práca je súčasťou väčšieho úsilia v NYU Langone a Perlmutter Cancer Center spojiť molekulárny objav s klinickým pokrokom. V spolupráci s klinickými tímami budeme prekladať poznatkyBRCA-Súvisiace cesty do funkčnej diagnostiky a nových liečebných stratégií. “

Eli Rothenberg, PhD, hlavný autor štúdie, profesor na oddelení biochémie a molekulárnej farmakológie na NYU Grossman School of Medicine a riaditeľ Single Molecule Biophotonics

Molekulárny štít

Zatiaľ čo mnohí pacienti s rakovinou zaznamenávajú dočasnú remisiu s inhibítormi PARP, výsledky sa značne líšia. Aby sme pochopili prečo a objasnili, aby sme to objasniliBRCA2-PARP1, výskumný tím sa obrátil na patentované zobrazovacie techniky vyvinuté na NYU Langone.

„Toto zistenie by nebolo možné bez špecializovaných zobrazovacích nástrojov, ktoré tu vyvinul program biofotoniky s jednou molekulou,“ povedal Dr. Rothenberg. "Dali nám molekulárne okno, naprBRCA2Chráni komplexy na opravu DNA pred narušením živých ľudských buniek v reálnom čase, čím nás približuje k vývoju skutočne personalizovaných terapií rakoviny. “

Ukázalo to zobrazovanie s jednou molekulouBRCA2Funguje ako molekulárny štít, ktorý zabraňuje uviaznutiu PARP1 na miestach opravy DNA, čo je mechanizmus, ktorým majú inhibítory PARP svoje účinky. Najmä vedci zistili, že neporušenéBRCA2zaisťuje, že RAD51 – proteín nevyhnutný pre presnú opravu DNA – môže pristupovať k opravným miestam namiesto PARP1 a vykonávať svoju funkciu. To zabraňuje generovanej liečbe škodlivých zlomov DNA v rakovinových bunkách, ktoré odolávajú inhibícii PARP.

Naproti tomu v bunkách s defektmiBRCA2PARP1 sa voľne viaže a zastavuje v miestach poškodenia DNA. To blokuje prístup k Rad51 a zastavuje správnu opravu, čo vedie k smrteľnému poškodeniu rakovinových buniek - mechanizmus, ktorý vysvetľuje väčšiu náchylnosť nádorových buniek s deficitom BRCA2 na inhibítory PARP.

"V budúcnosti sa náš tím zameriava na to, ako možno tento mechanizmus aplikovať klinicky," povedala autorka prvej štúdie Sudipta Lahiri, PhD, postdoktorandka na NYU Langone, ktorá viedla experimentálnu prácu. „Určenie týchto premennýchBRCA2Aktivita diktuje účinnosť inhibítorov PARP, naznačuje potrebu profilovania nádoru špecifického pre pacienta a môže informovať o tom, ako lekári vyberajú terapie. Berieme do úvahy aj štruktúruBRCA2Domény podieľajúce sa na jeho schopnosti chrániť komplexnú opravu pred PARP1 na navrhovanie terapií, ktoré prekonávajú odpor. “

Spolu s Dr. Rothenbergom a Dr. Lahirim medzi autorov patrili autori Katedry biochémie a molekulárnej farmakológie Tony T. Huang, PhD, profesor biochémie a molekulárnej farmakológie; George Hamilton, PhD; a MD/PhD študentka Liana Goehring. Z oddelenia terapeutickej rádiológie na Yale School of Medicine medzi spoluautorov patrili Gemma Moore a spoluautor Ryan Jensen, PhD.

Štúdiu podporili granty National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 a ES031658 a National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 a CA215990. Dodatočnú podporu poskytli Nadácia V, Grey Foundation, Charitatívny dar Laury Chang a Arnolda Chavkina, Goldberg Family Foundation a Grant na podporu centra pre rakovinu Perlmutter.

Zdroje: