Študija osvetljuje, kako glavni gen za raka vpliva na uspeh zaviralcev PARP

Študija osvetljuje, kako glavni gen za raka vpliva na uspeh zaviralcev PARP

Študija, ki so jo vodili znanstveniki na NYU Langone HealthBRCA2določa, katere rakave celice lahko uniči razred natančnih zdravil proti raku, imenovanih zaviralci PARP.

Nedavno objavljeno vNaravaDelo temelji na dejstvu, da se poškodbe DNK zaradi ločevanja in rasti človeških celic pojavljajo nenehno in jih je treba hitro popraviti, da preprečimo raka.BRCA2je ključni igralec v tem mehanizmu – popravilo, usmerjeno v homologijo –, vendar se genetske spremembe, imenovane mutacije, pojavljajo in kopičijo v celicah, pri čemer nekateri sabotirajo vlogo gena pri popravljanju DNK in ustvarjajo tveganje za raka.

Rakave celice potrebujejo tudi popravilo DNK, ker njihova nepremišljena rast povzroči hitro, smrtonosno kopičenje napak, razen če se temu izognemo. Ko mutacije ovirajoBRCA2Znano je, da so rakave celice odvisne od poti poli ADP-riboza polimeraze 1 (PARP1) za popravilo rezervne DNK in nadaljnjo normalno rast. Zaviralci PARP so bili razviti, da bi to preprečili.

Nova študija kaže nepričakovano vlogo zaBRCA2Pri nadzoru delovanja PARP1 na mestih poškodbe DNK in pojasnjuje, zakaj so zaviralci PARP učinkoviti le pri nekaterih bolnikih. Učinkovitost zaviralcev PARP v vsaki rakavi celici je odvisna od tega, kako dobroBRCA2dela tam.

Medtem ko odstotek rakavih celic z delujočimiBRCA2Težko je natančno oceniti, pomembno je. Kot nadomestni ukrep so prejšnje študije pokazale, da ima 15 do 20 odstotkov jajčnikov, 6 do 8 odstotkov dojk, 8 do 10 odstotkov prostate in 8 do 10 odstotkov primerov raka trebušne slinavke podedovane mutacije BCRA2 ali tiste, ki se prvič pojavijo kot celice v tumorjih.

To delo je del večjih prizadevanj na NYU Langone in Perlmutter Cancer Center za povezovanje molekularnih odkritij s kliničnim napredkom. S sodelovanjem s kliničnimi ekipami bomo prevajali spoznanjaBRCA- Povezane poti do učinkovite diagnostike in novih strategij zdravljenja. “

Eli Rothenberg, dr., višja avtorica študije, profesorica na oddelku za biokemijo in molekularno farmakologijo na Medicinski fakulteti Grossman na Univerzi v New Yorku in direktorica Single Molecule Biophotonics

Molekularni ščit

Čeprav mnogi bolniki z rakom vidijo začasno remisijo z zaviralci PARP, se rezultati zelo razlikujejo. Razumeti zakaj in razjasniti razjasnitiBRCA2-PARP1, se je raziskovalna skupina obrnila na lastniške tehnike slikanja, razvite na NYU Langone.

"Ta ugotovitev ne bi bila mogoča brez specializiranih orodij za slikanje, ki jih je tukaj razvil program biofotonike z eno molekulo," je dejal dr. Rothenberg. »Dali so nam molekularno okno, nprBRCA2Ščiti komplekse za popravljanje DNK pred motnjami v živih človeških celicah v realnem času, kar nas približuje razvoju resnično prilagojenih terapij raka. “

To je pokazalo slikanje ene molekuleBRCA2Deluje kot molekularni ščit, ki preprečuje, da bi se PARP1 zataknil na mestih popravljanja DNK, kar je mehanizem, s katerim zaviralci PARP učinkujejo. Zlasti so raziskovalci ugotovili, da nedotaknjenaBRCA2zagotavlja, da lahko RAD51 – protein, bistven za natančno popravilo DNK – dostopa do mest popravljanja namesto PARP1 in izvaja svojo funkcijo. To preprečuje ustvarjeno zdravljenje škodljivih zlomov DNK v rakavih celicah, ki se upirajo inhibiciji PARP.

Nasprotno pa v celicah z okvaramiBRCA2PARP1 se prosto veže in ustavi na mestih poškodbe DNK. To blokira dostop do Rad51 in ustavi pravilno popravilo, kar vodi do usodne poškodbe rakavih celic – mehanizem, ki pojasnjuje večjo občutljivost tumorskih celic s pomanjkanjem BRCA2 za zaviralce PARP.

"V prihodnje je naša ekipa osredotočena na to, kako je mogoče ta mehanizem klinično uporabiti," je povedala prva avtorica študije Sudipta Lahiri, doktorica znanosti, podoktorska sodelavka na NYU Langone, ki je vodila eksperimentalno delo. »Določanje teh spremenljivkBRCA2Dejavnost narekuje učinkovitost zaviralcev PARP, kaže na potrebo po profiliranju tumorja, specifičnem za bolnika, in lahko pove, kako zdravniki izbirajo terapije. Upoštevamo tudi strukturoBRCA2Domene, ki sodelujejo pri njegovi zmožnosti zaščite kompleksnega popravljanja pred PARP1 za oblikovanje terapij, ki premagajo odpornost. “

Skupaj z dr. Rothenbergom in dr. Lahirijem so avtorji vključevali avtorje Oddelka za biokemijo in molekularno farmakologijo, dr. Tonyja T. Huanga, profesorja biokemije in molekularne farmakologije; dr. George Hamilton; in študentka doktorskega študija Liana Goehring. Z Oddelka za terapevtsko radiologijo na Medicinski fakulteti Yale sta bila soavtorja Gemma Moore in soavtor dr. Ryan Jensen.

Študijo so podprli National Institutes of Health Grants GM134947, AI153040, GM139610 in ES031658 ter National Cancer Institute CA247773, CA288368, CA270788 in CA215990. Dodatno podporo so zagotovili fundacija V, fundacija Gray, dobrodelna donacija Laure Chang in Arnolda Chavkina, fundacija Goldberg Family in štipendija Perlmutter Cancer Center Support Grant.

Viri: