该研究揭示了主要癌症基因如何影响 PARP 抑制剂的成功

该研究揭示了主要癌症基因如何影响 PARP 抑制剂的成功

纽约大学朗格健康中心的科学家领导的一项研究BRCA2确定哪些癌细胞可以被一类称为 PARP 抑制剂的精准抗癌药物杀死。

最近发表于自然这项工作建立在这样一个事实之上：人类细胞分离和生长造成的 DNA 损伤持续发生，必须快速修复才能预防癌症。BRCA2是这一机制（同源定向修复）的关键参与者，但称为突变的基因变化会在细胞中发生和积累，其中一些会破坏基因的 DNA 修复作用，从而产生癌症风险。

癌细胞也需要 DNA 修复，因为如果不加以应对，它们的鲁莽生长会导致错误的快速、致命的积累。当突变阻碍BRCA2众所周知，癌细胞依赖聚 ADP-核糖聚合酶 1 (PARP1) 途径进行备份 DNA 修复和持续正常生长。 PARP 抑制剂的开发就是为了阻止这种情况发生。

这项新研究显示了意想不到的作用BRCA2控制 PARP1 在 DNA 损伤位点的作用，并解释了为什么 PARP 抑制剂仅对某些患者有效。 PARP 抑制剂在每个癌细胞中的有效性取决于其效果如何BRCA2在那里工作。

而具有功能的癌细胞的百分比BRCA2很难准确估计，但这很重要。作为替代指标，之前的研究表明，15% 至 20% 的卵巢、6% 至 8% 的乳腺癌、8% 至 10% 的前列腺癌和 8% 至 10% 的胰腺癌病例要么具有遗传性 BCRA2 突变，要么具有首次作为肿瘤细胞出现的突变。

这项工作是纽约大学朗格尼和珀尔穆特癌症中心将分子发现与临床进展联系起来的更大努力的一部分。通过与临床团队合作，我们将转化见解乳腺癌-可行诊断和新治疗策略的相关途径。 “

Eli Rothenberg 博士，高级研究作者，纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系教授，单分子生物光子学主任

分子盾

虽然许多癌症患者通过 PARP 抑制剂获得暂时缓解，但结果差异很大。理解原因并澄清BRCA2-PARP1 相互作用，研究团队转向纽约大学朗格尼分校开发的专有成像技术。

“如果没有单分子生物光子学项目开发​​的专门成像工具，这一发现是不可能实现的，”罗森伯格博士说。 “他们给了我们一个分子窗口，就像BRCA2实时保护 DNA 修复复合物免受活体人类细胞的破坏，使我们更接近开发真正个性化的癌症疗法。 “

单分子成像显示了这一点BRCA2充当分子盾牌，防止 PARP1 卡在 DNA 修复位点，这是 PARP 抑制剂发挥作用的机制。特别是，研究人员发现，完好无损BRCA2确保 RAD51（一种精确 DNA 修复所必需的蛋白质）可以代替 PARP1 访问修复位点并发挥其功能。这可以防止癌细胞中抵抗 PARP 抑制的有害 DNA 断裂产生治疗。

相反，在有缺陷的细胞中BRCA2PARP1 可以自由结合并停留在 DNA 损伤位点。这会阻止 Rad51 的进入并停止正常的修复，从而导致癌细胞致命损伤——这种机制解释了 BRCA2 缺陷的肿瘤细胞对 PARP 抑制剂的敏感性更高。

“展望未来，我们的团队将重点研究如何将这种机制应用于临床，”该研究的第一作者、纽约大学朗格尼分校博士后、领导这项实验工作的苏迪普塔·拉希里 (Sudipta Lahiri) 博士说。 “这些变量的确定BRCA2活性决定了 PARP 抑制剂的有效性，这表明需要进行患者特异性肿瘤分析，并可能为临床医生如何选择治疗方法提供信息。我们还考虑了结构BRCA2涉及其保护 PARP1 复杂修复以设计克服耐药性的疗法的能力的领域。 “

与 Rothenberg 博士和 Lahiri 博士一起的作者包括生物化学和分子药理学系作者 Tony T. Huang 博士，生物化学和分子药理学教授；乔治·汉密尔顿博士；和医学博士/博士生 Liana Goehring。来自耶鲁大学医学院治疗放射学系的共同作者包括杰玛·摩尔 (Gemma Moore) 和共同资深作者瑞安·詹森 (Ryan Jensen) 博士。

该研究得到了美国国立卫生研究院拨款 GM134947、AI153040、GM139610 和 ES031658 以及美国国家癌症研究所 CA247773、CA288368、CA270788 和 CA215990 的支持。 V 基金会、格雷基金会、Laura Chang 和 Arnold Chavkin 慈善捐赠、Goldberg 家族基金会和 Perlmutter 癌症中心支持基金提供了额外的支持。

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