Entfaltung der Rolle von Hsp70-Chaperonen bei der Neurodegeneration

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) betreffen Millionen von Menschen weltweit, doch die Behandlungen beschränken sich weiterhin weitgehend auf die Symptombehandlung. Ein charakteristisches gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen ist die Bildung fehlgefalteter Proteine, die im Laufe der Zeit Neuronen schädigen. Um diesen Schaden zu verhindern, sind Zellen normalerweise auf ein Proteinqualitätskontrollsystem angewiesen. Im Zentrum dieses Systems stehen molekulare Chaperone oder Hitzeschockproteine, die Proteinen helfen, sich richtig zu falten, oder fehlgefaltete Proteine ​​in den Abbau lenken und dabei helfen, die Proteostase aufrechtzuerhalten. Unter ihnen hat die Hsp70-Familie aufgrund ihrer Fähigkeit, der Proteinaggregation, einem wichtigen Treiber der Neurodegeneration, entgegenzuwirken, wachsende Aufmerksamkeit erregt.

Kürzlich hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Amit Mishra von der Abteilung für zelluläre und molekulare Neurobiologie des Indian Institute of Technology Jodhpur, Indien, jahrzehntelange Labor- und Tierforschung überprüft, um die mechanistische Rolle und den potenziellen therapeutischen Wert von Hsp70-Chaperonen bei neurodegenerativen Erkrankungen besser zu verstehen. Dieser Artikel wurde am 12. Juni 2025 online verfügbar gemacht und in Band 1, Ausgabe 4 der Zeitschrift veröffentlicht Störungen des Gehirnnetzwerks am 26. Dezember 2025.

„Unser Review bietet einen mechanistischen Überblick darüber, wie Hsp70-Chaperone mit krankheitsassoziierten Proteinen interagieren und deren Clearance aus der Zelle bei neurodegenerativen Erkrankungen vermitteln.“ Adressierung Forschungslücken bis zu einem gewissen Grad sagt Dr. Mischra.

Die Übersicht stützt sich auf Studien aus Zellkulturen, Drosophila und Mausmodellen und zeigt, dass eine erhöhte Hsp70-Aktivität Neuronen vor toxischen Proteinen wie Amyloid β und Tau bei der Alzheimer-Krankheit, α-Synuclein bei der Parkinson-Krankheit, mutiertem Huntingtin bei der Huntington-Krankheit und Superoxiddismutase 1 und TAR-DNA-Bindungsprotein-43 bei ALS schützen kann. In Mäusemodellen verzögerte die Überexpression von Hsp70 das Fortschreiten der Krankheit und verbesserte das Überleben oder die motorische Funktion.

Wichtig ist, dass die Forscher hervorheben, dass sich nicht alle Hsp70-Proteine ​​​​gleich verhalten. Verschiedene Isoformen (eng verwandte Versionen des Proteins) können je nach Krankheit und Stadium ihrer Aktivierung gegensätzliche Wirkungen haben.

Darüber hinaus enthüllen sie, wie Hsp70-Proteine ​​mit Co-Chaperonen und zellulären Signalwegen wie der Autophagie und dem Proteasom interagieren, die zusammen bestimmen, ob toxische Proteine ​​beseitigt werden oder bestehen bleiben.

Während Hsp70-Chaperone neuroprotektive Wirkungen ausüben und die Aggregation pathologischer Proteine ​​verhindern, kann die Hemmung von Hsp70-Isoformen bei Krankheitszuständen von Vorteil sein. Beispielsweise wurden direkte Hsp70-Modulatoren, HSF1-Induktoren, Hsp90-Inhibitoren und exogenes Hsp70 in transgenen Mäusen und Drosophila-Modellen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen untersucht und validiert.

Mehrere Verbindungen, die die Hsp70-Aktivität indirekt steigern (einschließlich Arimoclomol), wurden in Tests am Menschen getestet, insbesondere für ALS. Während frühe Tierdaten ermutigend waren, haben jüngste klinische Studien gezeigt, wie schwierig es ist, Chaperon-basierte Therapien in konsistente Vorteile für Patienten umzusetzen.

Der Abbau mutierter fehlgefalteter Proteine ​​mithilfe eines gezielten Proteinabbauansatzes birgt großes Potenzial für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Daher können Studien zum Einsatz molekularer Chaperone für den gezielten Abbau bei neurodegenerativen Erkrankungen dabei helfen, eine Chaperon-basierte Proteolyse-Therapiestrategie zu entwickeln.

„Unsere Übersicht liefert umfassende Beobachtungen zu Hsp70-basierten molekularen Mechanismen, die an der Neurodegeneration beteiligt sind, und ebnet den Weg für die Entwicklung von Chaperon-basierten Therapiestrategien. Darüber hinaus sind weitere Studien erforderlich, die die Auswirkungen verschiedener Hsp70-Isoformen sowie ihre Wechselwirkungen mit verschiedenen Co-Chaperonen untersuchen, um bessere Therapiestrategien gegen Neurodegeneration zu entwickeln.“ schließt Dr. Mischra.

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