Forscher entschlüsseln einen Schlüsselmechanismus, der das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs steuert

Könnte dies einen Wandel in unserer Einstellung zur Krebstherapie bedeuten? Zumindest im Labor gibt es Hinweise darauf, dass dies der Fall sein könnte. Einem internationalen Forschungsteam ist es gelungen, einen Schlüsselmechanismus zu entschlüsseln, der das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs steuert. Die Wissenschaftler identifizierten einen möglichen zentralen Mechanismus, durch den sich Krebszellen vor Angriffen des körpereigenen Immunsystems schützen. Die Blockierung dieses Mechanismus führte zu einer dramatischen Reduzierung der Tumoren bei Labortieren.

Ein Blick auf den zentralen Treiber der Zellteilung

Die Ergebnisse der Studie wurden jetzt in veröffentlicht Zelle. Die Forschung wurde hauptsächlich von Leonie Uhl, Amel Aziba und Sinah Löbbert sowie weiteren Mitarbeitern der Universität Würzburg (JMU), des Massachusetts Institute of Technology (USA) und des Universitätsklinikums Würzburg durchgeführt.

Die Studie wurde von Martin Eilers, Lehrstuhlinhaber für Biochemie und Molekularbiologie an der JMU, als Teil des Cancer Grand Challenges KOODAC-Teams geleitet. Das Projekt wurde teilweise von Cancer Research UK, der Children Cancer Free Foundation (Kika) und dem French National Cancer Institute (INCa) im Rahmen der Cancer Grand Challenges-Initiative finanziert. Zusätzliche Mittel kamen aus einem Advanced Grant des Europäischen Forschungsrats, der an Martin Eilers vergeben wurde.

In ihrer Studie konzentrierten sich die Forscher auf ein bestimmtes Protein, das in der Krebsforschung seit langem bekannt ist: das Onkoprotein MYC.

Bei vielen Tumorarten ist dieses Protein einer der zentralen Treiber der Zellteilung und damit des unkontrollierten Tumorwachstums.“

Martin Eilers, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie an der JMU

Eine entscheidende Frage blieb jedoch unbeantwortet: Wie gelingt es Tumoren mit hoher MYC-Aktivität, der körpereigenen Immunabwehr zu entkommen? Obwohl MYC-gesteuerte Tumoren sehr schnell wachsen, bleiben sie für das Immunsystem oft unsichtbar.

Ein zweites Gesicht des Krebsgens

Die Antwort auf diese Frage liefert die kürzlich veröffentlichte Studie. Die wichtigste Entdeckung des internationalen Forscherteams ist, dass MYC eine Doppelfunktion hat. Zusätzlich zu seiner bekannten Rolle, an die DNA zu binden und wachstumsfördernde Gene zu aktivieren, kann es seine Funktion ändern, wenn die Zelle unter Stress steht. Unter den chaotischen Bedingungen, die in schnell wachsenden Tumoren herrschen, übernimmt MYC eine neue Funktion: Statt an DNA zu binden, bindet es an neu gebildete RNA-Moleküle.

Diese Bindung an die RNA hat weitreichende Folgen: Mehrere MYC-Proteine ​​bilden dichte Cluster, sogenannte Multimere, die wie molekulare Kondensate funktionieren. Diese „Tröpfchen“ fungieren als Sammelpunkte, die gezielt andere Proteine ​​– insbesondere den Exosomenkomplex – anlocken und an einem Ort konzentrieren.

Der Exosomenkomplex baut dann ganz gezielt zelluläre Abfallprodukte ab – vor allem sogenannte RNA-DNA-Hybride. Dabei handelt es sich um fehlerhafte Produkte der Genaktivität, die normalerweise wie ein lautes Alarmsignal innerhalb der Zelle wirken und dem Immunsystem signalisieren, dass etwas nicht stimmt.

Wie MYC das Immunsystem austrickst

Genau hier kommt die Tarnfunktion von MYC ins Spiel. Indem es den Abbau von RNA-DNA-Hybriden mit Hilfe von Exosomenkomplexen organisiert, eliminiert es die Alarmsignale, bevor sie die Immunabwehr aktivieren können. Dadurch kommt die nachgeschaltete Signalkette gar nicht erst in Gang. Der Tumor bleibt für die Immunzellen unsichtbar.

Die Forscher konnten nachweisen, dass eine RNA-bindende Region innerhalb des MYC-Proteins für diese Tarnung verantwortlich ist. Entscheidend ist, dass diese Region für die wachstumsfördernde Funktion von MYC, dh seine Fähigkeit, sich an DNA zu binden, nicht erforderlich ist. Die beiden Funktionen – Wachstum vorantreiben und das Immunsystem täuschen – sind mechanistisch getrennt.

Ein gezielter Schlag gegen den Tumor im Tiermodell

Der nächste Schritt lag auf der Hand: MYC-Proteine ​​mit einer genetisch veränderten RNA-Bindungsregion sollten nicht mehr in der Lage sein, das Exosom um Hilfe zu bitten und den Alarmweg zu blockieren. Tatsächlich waren die Folgen dieser Entdeckung in den entsprechenden Experimenten im Tiermodell dramatisch: „Während Bauchspeicheldrüsentumoren mit normalem MYC innerhalb von 28 Tagen um das 24-fache an Größe zunahmen, kollabierten Tumore mit einem defekten MYC-Protein im gleichen Zeitraum und schrumpften um 94 Prozent – ​​allerdings nur, wenn das Immunsystem der Tiere intakt war“, beschreibt Martin Eilers das zentrale Ergebnis der Studie.

Ausblick und therapeutisches Potenzial

Diese Ergebnisse eröffnen vielversprechende neue Wege für die Krebstherapie. Bisherige Versuche, MYC vollständig zu blockieren, erwiesen sich als schwierig, da das Protein auch für gesunde Zellen wichtig ist. Der neu entdeckte Mechanismus bietet nun ein viel spezifischeres Angriffsziel.

„Anstatt MYC vollständig auszuschalten, könnten künftige Medikamente gezielt nur seine Fähigkeit, RNA zu binden, hemmen. Dadurch würde möglicherweise seine wachstumsfördernde Funktion unangetastet bleiben, aber die Unsichtbarkeit des Tumors gelüftet“, erklärt Eilers. Der Tumor würde dadurch wieder sichtbar und angreifbar für das Immunsystem werden.

Allerdings sei es noch ein langer Weg, warnt der Wissenschaftler, bis eine entsprechende Therapie marktreif sei. Im nächsten Schritt soll geklärt werden, wie genau die immunstimulierenden RNA-DNA-Hybride aus dem Zellkern transportiert werden und wie die RNA-Bindung von MYC die unmittelbare Umgebung des Tumors beeinflusst.

David Scott, Direktor von Cancer Grand Challenges, kommentierte die Studie wie folgt: „Cancer Grand Challenges soll internationale Teams wie KOODAC unterstützen, die die Grenzen unseres Wissens über Krebs erweitern. Forschungen wie diese zeigen, wie die Aufdeckung der Mechanismen, die Tumore nutzen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken, neue Möglichkeiten eröffnen kann, nicht nur für Krebserkrankungen bei Erwachsenen, sondern auch für Krebserkrankungen im Kindesalter, auf die sich das KOODAC-Team konzentriert. Es ist ein ermutigendes Beispiel dafür, wie internationale Zusammenarbeit und vielfältiges Fachwissen dabei helfen können, einige der schwierigsten Probleme anzugehen.“ Herausforderungen in der Krebsforschung.“

Große Herausforderungen bei Krebs

Cancer Grand Challenges wurde 2020 von zwei der größten Unterstützer der Krebsforschung weltweit gegründet: Cancer Research UK und dem National Cancer Institute. Cancer Grand Challenges unterstützt eine globale Gemeinschaft verschiedener, erstklassiger Forschungsteams dabei, zusammenzukommen, anders zu denken und sich einigen der schwierigsten Herausforderungen von Krebs zu stellen. Dies sind die Hindernisse, die weiterhin den Fortschritt behindern und kein Wissenschaftler, keine Institution oder kein Land allein in der Lage sein wird, sie zu lösen. Mit Auszeichnungen in Höhe von bis zu 20 Millionen Pfund werden die Teams von Cancer Grand Challenges in die Lage versetzt, über die traditionellen Grenzen von Geographie und Disziplin hinauszuwachsen und die Fortschritte im Kampf gegen Krebs zu erzielen, die wir dringend brauchen.

Quellen: