Forschung zeigt potenziellen Angriffspunkt für die Enfortumab-Vedotin-Therapie bei Urothelkarzinomen

Unter der Leitung von PD Dr. Niklas Klümper, Assistenzarzt an der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und Clinician Scientist des BMBF-geförderten ACCENT-Programms und PD Dr. Markus Eckstein, Oberarzt am Institut für Pathologie am Am Uniklinikum Erlangen der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) hat ein interdisziplinäres Forschungsteam neue Erkenntnisse veröffentlicht, die darauf hinweisen, welche Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom besonders von der neuen zielgerichteten Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin profitieren könnten . Die Studie wurde gestern in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht Zeitschrift für klinische Onkologieidentifiziert NECTIN4 Amplifikation als vielversprechender genomischer Biomarker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf Enfortumab Vedotin. Diese Erkenntnisse könnten einen erheblichen Fortschritt in der verbesserten Behandlung dieser Krebsart darstellen.

Als Alternative zu Chemotherapien zur Behandlung aggressiver fortgeschrittener und metastasierter Urothelkarzinome steht seit Kurzem eine neue Klasse von Arzneimitteln zur Verfügung, die sogenannten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Enfortumab Vedotin (EV) ist das erste Medikament dieser neuen Klasse, das von der EMA für die Behandlung von Patienten und Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen wurde. Angesichts der äußerst vielversprechenden Ergebnisse der EV-302-Studie, die eine nahezu Verdoppelung der Überlebensrate mit der Kombinationstherapie von EV und Pembrolizumab, einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, im Vergleich zur herkömmlichen platinbasierten Chemotherapie bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom zeigten, ist dies der Fall Es wird erwartet, dass die Nutzung von Elektrofahrzeugen in Zukunft deutlich zunehmen wird.

Moderne gezielte onkologische Therapie

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bestehen aus einem Antikörper, der gegen eine Zielstruktur auf Tumorzellen gerichtet ist und mit einem hochtoxischen Chemotherapeutikum kombiniert wird. Dadurch wird die Selektivität einer gezielten Antikörpertherapie mit dem zytotoxischen Potenzial der konventionellen Chemotherapie kombiniert, was einen innovativen und neuen onkologischen Therapieansatz darstellt.

Forschung für eine gezieltere Therapie: Präzisionsonkologie

Die Langzeitwirksamkeit des neuen Medikaments EV wurde bisher bei einer nicht charakterisierten Gruppe von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom nachgewiesen. Das Forscherteam um PD Dr. Niklas Klümper (UKB) und PD Dr. Markus Eckstein (Uniklinikum Erlangen) wollte daher genauer analysieren, welche Patienten effektiv von der EV-Therapie profitieren, um sie gezielter einsetzen zu können – und umgekehrt, um Patienten zu identifizieren, die weniger oder nicht von EV profitieren, da sie möglicherweise mit anderen Therapien wirksamer behandelt werden könnten.

Nectin-4, die Zielstruktur von EV, ist auf Chromosom 1q23.3 lokalisiert. Dieser Genabschnitt ist bei etwa 20–25 Prozent der Urothelkarzinome erhöht, was als Amplifikation bezeichnet wird. Ziel der neuen Studie war die Untersuchung von NECTIN4 Verstärkungen als potenzieller genomischer Biomarker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf das Medikament EV bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom.

„Wir haben erfolgreich einen einfachen FISH-Test (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) entwickelt und angewendet) Das ist spezifisch für NECTIN4. Dieser Test erwies sich als zuverlässige Methode zur Identifizierung der NECTIN4-Amplifikation. Unsere Studien zeigten, dass das Vorhandensein einer NECTIN4-Amplifikation ein robuster Biomarker für das Ansprechen auf eine EV-Therapie ist. Tatsächlich zeigten über 90 Prozent der Patienten mit NECTIN4-Amplifikation ein Tumoransprechen auf die EV-Therapie, verglichen mit etwa 30 Prozent der Patienten ohne diese Amplifikation“, sagt PD Dr. Markus Eckstein. Diese neuen Erkenntnisse können dazu beitragen, Patienten besser für diese vielversprechende Therapie auszuwählen „Die NECTIN4-Amplifikation ist ein vielversprechender Biomarker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens auf EV.“ Interessanterweise kommt die NECTIN4-Amplifikation neben Urothelkarzinomen auch bei anderen soliden Tumoren häufig vor, beispielsweise bei Lungen- und Brustkrebs. Die Überlegung einer NECTIN4-Amplifikation könnte daher auch für andere Tumorarten eine spannende Option sein, um Patienten gezielter für eine Anti-NECTIN4-gerichtete Therapie auszuwählen. Weitere Studien zu diesem Thema sind nötig, aber unsere Arbeit könnte der Startschuss für die Etablierung neuer zielgerichteter Behandlungsstrategien sein“, sagt PD Dr. Niklas Klümper.

Einig sind sich beide Studienleiter auch darin, dass es ohne die großartige Unterstützung aller beteiligten Kollegen aus den zahlreichen onkologischen Zentren in Deutschland, Österreich, den Niederlanden und den USA und natürlich ohne die Zustimmung der Patienten zur Teilnahme an der Studie nie zustande gekommen wäre erfolgreich durchgeführt.

Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der DFG-Nachwuchsakademie UroAgeCare der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) gefördert und initiiert. „Dies unterstreicht die hohe Relevanz der Förderung von Clinician-Science-Programmen für den medizinischen Fortschritt“, sagt Prof. Michael Hölzel, Mentor von PD Dr. Klümper innerhalb des Programms.

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