Kausale Genkartierung identifiziert Schlüsselfaktoren für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit

Forscher unter der Leitung von Min Zhang und Dabao Zhang von der Joe C. Wen School of Population & Public Health der University of California, Irvine, haben die bisher detailliertesten Karten erstellt, die zeigen, wie sich Gene in verschiedenen Arten von Gehirnzellen, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, gegenseitig kausal regulieren.

Mithilfe ihres neu entwickelten Frameworks für maschinelles Lernen, SIGNET, das Ursache-Wirkungs-Beziehungen anstelle einfacher genetischer Korrelationen aufdeckt, deckten sie wichtige biologische Wege auf, die Gedächtnisverlust und Gehirndegeneration vorantreiben können.

Die Studie, veröffentlicht in Alzheimer und Demenz: Das Journal der Alzheimer’s Associationidentifiziert auch neue Gene, die als Ziele für zukünftige Behandlungen dienen könnten. Die Arbeit wurde teilweise vom National Institute on Aging und dem National Cancer Institute finanziert.

Schätzungen zufolge werden bis zum Jahr 2060 fast 14 Millionen Amerikaner von der Alzheimer-Krankheit, der Hauptursache für Demenz, betroffen sein. Wissenschaftler haben bereits viele mit der Krankheit in Zusammenhang stehende Gene gefunden, etwa APOE und APP, aber sie verstehen immer noch nicht vollständig, wie diese Gene die gesunde Gehirnfunktion stören.

Verschiedene Arten von Gehirnzellen spielen bei der Alzheimer-Krankheit unterschiedliche Rollen, doch wie sie auf molekularer Ebene interagieren, ist bislang unklar. Unsere Arbeit liefert zelltypspezifische Karten der Genregulation im Alzheimer-Gehirn und verlagert den Schwerpunkt von der Beobachtung von Zusammenhängen hin zur Aufdeckung der kausalen Mechanismen, die das Fortschreiten der Krankheit aktiv vorantreiben.“

Min Zhang, Mitautorin und Professorin für Epidemiologie und Biostatistik

Um diese Karten zu erstellen, analysierten die Teammitglieder molekulare Einzelzelldaten aus Gehirnproben von 272 Teilnehmern an Langzeitgedächtnis- und Alterungsstudien im Rahmen der Religious Orders Study und des Rush Memory and Aging Project. Sie entwickelten SIGNET als skalierbare, leistungsstarke Rechenmethode, die Einzelzell-RNA-Sequenzierungs- und Gesamtgenom-Sequenzierungsdaten integriert und Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen allen Genen aufdeckt.

Die Forscher identifizierten kausale Genregulationsnetzwerke für sechs Haupttypen von Gehirnzellen. Dadurch konnten sie bestimmen, welche Gene wahrscheinlich andere Gene steuern, was mit herkömmlichen korrelationsbasierten Tools nicht zuverlässig möglich ist.

„Die meisten Tools zur Genkartierung können zeigen, welche Gene sich gemeinsam bewegen, aber sie können nicht sagen, welche Gene tatsächlich die Veränderungen vorantreiben“, sagte Dabao Zhang, Mitautor und Professor für Epidemiologie und Biostatistik. „Einige Methoden gehen auch von unrealistischen Annahmen aus, wie zum Beispiel, dass Rückkopplungsschleifen zwischen Genen ignoriert werden. Unser Ansatz nutzt in der DNA kodierte Informationen, um die Identifizierung echter Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen Genen im Gehirn zu ermöglichen.“

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die dramatischsten Genstörungen bei der Alzheimer-Krankheit in erregenden Neuronen auftreten – den Nervenzellen, die aktivierende Signale senden – wobei Analysen von fast 6.000 Ursache-Wirkungs-Interaktionen darauf hindeuten, dass diese Zellen im Verlauf der Krankheit eine umfassende Neuverdrahtung erfahren.

Sie identifizierten außerdem Hunderte von „Hub-Genen“, die als wichtige Kontrollzentren fungieren, viele andere Gene beeinflussen und wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Auslösung schädlicher Veränderungen spielen. Diese könnten als neue Ziele für die Früherkennung und therapeutische Intervention dienen. Darüber hinaus entdeckte das Team neue regulatorische Rollen für bekannte Gene wie APP, das andere Gene in inhibitorischen Neuronen stark kontrolliert.

Wichtig ist, dass die Forscher diese Ergebnisse anhand eines unabhängigen Satzes menschlicher Gehirnproben bestätigten und so die Zuversicht stärkten, dass diese Gen-zu-Gen-Beziehungen echte biologische Mechanismen widerspiegeln, die an der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind.

SIGNET kann auch zur Untersuchung vieler anderer komplexer Krankheiten eingesetzt werden, darunter Krebs, Autoimmunerkrankungen und psychische Erkrankungen.

Danni Liu, Zhongli Jiang, Hyunjin Kim, Anke M. Tukker, Ashish Dalvi, Junkai Xie, Yan Li, Chongli Yuan, Aaron B. Bowman, Dabao Zhang und Min Zhang von der UC Irvine haben an der Studie mitgewirkt.

Quellen: