KI-Tool sagt Metastasierungsrisiko bei mehreren Krebsarten voraus

Warum breiten sich manche Tumoren aus, während andere lokalisiert bleiben? Die Mechanismen, die das Metastasierungspotential von Tumorzellen steuern, sind noch weitgehend unbekannt – dennoch ist es für die Optimierung der Patientenversorgung von entscheidender Bedeutung, diese zu verstehen. Anhand von Zellen aus Dickdarmkrebs haben Wissenschaftler der Universität Genf (UNIGE) die Kriterien ermittelt, die das Risiko einer Metastasierung beeinflussen, und Genexpressionssignaturen identifiziert, die zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit verwendet werden können. Anschließend entwickelte das Team ein Tool für künstliche Intelligenz (MangroveGS), das diese Daten mit beispielloser Zuverlässigkeit in Vorhersagen für viele Krebsarten umwandeln kann. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Zellberichteebnen den Weg für eine präzisere Versorgung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele.

„Der Ursprung von Krebs wird oft auf ‚anarchische Zellen‘ zurückgeführt“, erklärt Ariel Ruiz i Altaba, Professor in der Abteilung für genetische Medizin und Entwicklung an der medizinischen Fakultät der UNIGE, der die Studie leitete. „Allerdings ist Krebs eher als eine verzerrte Entwicklungsform zu verstehen.“ Tatsächlich werden unter der Wirkung genetischer und epigenetischer Veränderungen Programme, die während der Entwicklung des Organismus und des Gewebes unterdrückt wurden, reaktiviert, wodurch ein Tumor entsteht.

Krebs ist also kein anarchischer Zufall, sondern folgt einem geordneten Programm. „Die Herausforderung besteht daher darin, den Schlüssel zum Verständnis seiner Logik und Form zu finden. Und im Fall von Metastasen die Eigenschaften der Zellen zu identifizieren, die sich vom Tumor lösen, um an anderer Stelle im Körper einen neuen zu bilden.“

Metastasenzellen auf der Spur

Metastasierung ist nach wie vor die häufigste Todesursache bei den meisten Krebsarten, insbesondere bei Dickdarm-, Brust- und Lungenkrebs. Derzeit ist das erste erkennbare Zeichen des Metastasierungsprozesses das Vorhandensein zirkulierender Tumorzellen im Blut oder im Lymphsystem. Dann ist es bereits zu spät, ihre Ausbreitung zu verhindern. Darüber hinaus sind die Mutationen, die zur Bildung der ursprünglichen Tumore führen, zwar gut bekannt, doch keine einzelne genetische Veränderung kann erklären, warum im Allgemeinen einige Zellen migrieren und andere nicht.

Die Schwierigkeit besteht darin, die vollständige molekulare Identität einer Zelle zu bestimmen – eine Analyse, die sie zerstört – und gleichzeitig ihre Funktion zu beobachten, die erfordert, dass sie am Leben bleibt.“

Professor Ruiz i Altaba, Professor, Abteilung für Genetische Medizin und Entwicklung, Medizinische Fakultät der UNIGE

„Zu diesem Zweck haben wir Tumorzellen isoliert, geklont und kultiviert“, fügt Arwen Conod, leitende Dozentin in der Abteilung für genetische Medizin und Entwicklung der medizinischen Fakultät der UNIGE und Co-Erstautorin der Studie, hinzu. „Diese Klone wurden dann in vitro und in einem Mausmodell evaluiert, um ihre Fähigkeit zu beobachten, durch einen echten biologischen Filter zu wandern und Metastasen zu erzeugen.“

Die Analyse der Expression mehrerer hundert Gene, die an etwa dreißig Klonen aus zwei primären Dickdarmtumoren durchgeführt wurde, identifizierte Genexpressionsgradienten, die eng mit ihrem Migrationspotential verknüpft sind. In diesem Zusammenhang hängt die genaue Beurteilung des Metastasierungspotenzials nicht vom Profil einer einzelnen Zelle ab, sondern von der Summe der Wechselwirkungen zwischen verwandten Krebszellen, die eine Gruppe bilden.

Ein äußerst zuverlässiger Vorhersagealgorithmus

Die erhaltenen Genexpressionssignaturen wurden in ein vom Genfer Team entwickeltes Modell der künstlichen Intelligenz integriert. „Die große Neuheit unseres Tools namens ‚Mangrove Gene Signatures (MangroveGS)‘ besteht darin, dass es Dutzende, sogar Hunderte von Gensignaturen ausnutzt. Dadurch ist es besonders resistent gegenüber individuellen Variationen“, erklärt Aravind Srinivasan, Doktorand in der Abteilung für genetische Medizin und Entwicklung der medizinischen Fakultät der UNIGE und Co-Erstautor der Studie. Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80 % bei der Vorhersage des Auftretens von Metastasen und des Wiederauftretens von Darmkrebs, ein Ergebnis, das den vorhandenen Tools weit überlegen ist. Darüber hinaus können von Darmkrebs abgeleitete Signaturen auch das Metastasierungspotenzial anderer Krebsarten wie Magen-, Lungen- und Brustkrebs vorhersagen.

Nach dem Training erreichte das Modell eine Genauigkeit von fast 80 % bei der Vorhersage des Auftretens von Metastasen und des Wiederauftretens von Darmkrebs, ein Ergebnis, das den vorhandenen Tools weit überlegen ist. Darüber hinaus können von Darmkrebs abgeleitete Signaturen auch das Metastasierungspotenzial anderer Krebsarten wie Magen-, Lungen- und Brustkrebs vorhersagen.

Ein wichtiger Fortschritt für die klinische Praxis und Forschung

Dank MangroveGS reichen Tumorproben aus: Zellen können im Krankenhaus analysiert und ihre RNA sequenziert werden. Anschließend wird der Metastasierungsrisiko-Score schnell über ein verschlüsseltes Mangrove-Portal, das die anonymisierten Daten analysiert hat, an Onkologen und Patienten übermittelt. „Diese Informationen werden die Überbehandlung von Patienten mit geringem Risiko verhindern und dadurch Nebenwirkungen und unnötige Kosten begrenzen, während gleichzeitig die Überwachung und Behandlung von Patienten mit hohem Risiko intensiviert wird“, fügt Ariel Ruiz i Altaba hinzu. „Es bietet auch die Möglichkeit, die Auswahl der Teilnehmer an klinischen Studien zu optimieren, die Anzahl der erforderlichen Freiwilligen zu reduzieren, die statistische Aussagekraft der Studien zu erhöhen und den Patienten therapeutische Vorteile zu bieten, die sie am meisten benötigen.“

Diese Arbeit wurde unter anderem mit Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds (SNF), der Schweizerischen Krebsforschungsstiftung und des DIP des Staates Genf durchgeführt.

Quellen: