Neue Übersicht erklärt, wie zirkuläre RNAs Therapien zur Fettbräunung ermöglichen könnten

Präklinische Studien platzieren zirkuläre RNAs zunehmend an der Schnittstelle zwischen thermogener Programmierung und Organellen-Stresskontrolle, was die Möglichkeit erhöht, dass diese stabilen RNA-Schleifen letztendlich Einfluss darauf haben könnten, wie Stoffwechselerkrankungen diagnostiziert und behandelt werden.

Zelluläre Veränderungen und damit verbundene Mechanismen der Fettumwandlung: Die Fettbräunung wird durch das Zentralnervensystem, das periphere Nervensystem, Transkriptionsfaktoren, Umweltfaktoren und pharmakologische Wirkstoffe reguliert.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Rezension Zelltod und KrankheitForscher beschreiben zirkuläre Ribonukleinsäuren (circRNAs) als neue Regulatoren der Fettbräunung und der Stoffwechselgesundheit, wobei der Schwerpunkt auf mitochondrien- und endoplasmatischen Retikulum (ER)-verbundenen Mechanismen liegt, die zelluläre Stressreaktionen und Energiehomöostase beeinflussen.

Diese stabilen RNA-Moleküle mit geschlossenem Regelkreis können die Genexpression regulieren, indem sie microRNAs aufschwammen, Proteine ​​binden und in einigen Fällen funktionelle Peptide kodieren. Durch Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel, die Insulinsensitivität und den Energiehaushalt wurden circRNAs mit Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes (T2D) und dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht.

In der Übersicht werden circRNAs als mögliche diagnostische Indikatoren und therapeutische Ziele erörtert, es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Abgabeeffizienz und die Gewebespezifität nach wie vor große Hindernisse für die klinische Umsetzung darstellen.

Fettleibigkeit, Funktionsstörung des Fettgewebes und die Gründe für Browning

Fettleibigkeit ist ein Hauptrisikofaktor für chronische Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenerkrankungen und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen (NAFLD). Diese Komplikationen sind mit dysfunktionalem weißem Fettgewebe (WAT) verbunden, das überschüssige Energie speichert, während braunes Fettgewebe (BAT) Energie in Form von Wärme abgibt.

Als therapeutischer Ansatz wurde daher die Umwandlung weißer Adipozyten in braune oder beige Adipozyten vorgeschlagen. Die Übersicht fasst Beweise dafür zusammen, dass circRNAs die Adipogenese und die thermogene Programmierung regulieren, und weist gleichzeitig auf offene Fragen zu Mechanismen und sicherer, gezielter klinischer Anwendung hin, insbesondere angesichts der Tatsache, dass ein Großteil der aktuellen Beweise aus Zell- und Tiermodellen stammt.

Umfang und Schwerpunkt der Überprüfung

Der Review untersucht die circRNA-Funktion bei der WAT-Bräunung und dem Lipidstoffwechsel. Es skizziert vorgeschlagene Mechanismen, therapeutische Anwendungen bei Adipositas-assoziierter Stoffwechselstörung und Strategien zur Verbesserung der translationalen Relevanz. Ein zentrales Thema sind organellenspezifische Pfade, an denen Mitochondrien und ER-Stressreaktionen beteiligt sind, sowie die Komplexität und Kontextabhängigkeit der regulatorischen Netzwerke von circRNA.

CircRNAs als Regulatoren des Stoffwechsels und der Fettbräunung

Zirkuläre RNAs sind kovalent geschlossene, nichtkodierende RNA-Moleküle, die durch Rückspleißen erzeugt werden, eine Struktur, die Stabilität und Widerstandsfähigkeit gegen Abbau verleiht. Ihre Persistenz in Geweben, Serum und Exosomen, kombiniert mit zellspezifischen Expressionsmustern, hat sie für die metabolische Homöostase interessant gemacht. CircRNAs beeinflussen die Genexpression über mehrere Mechanismen, insbesondere indem sie als microRNA-Schwämme fungieren, mit RNA-bindenden Proteinen (RBPs) interagieren und in einigen Fällen funktionelle Peptide kodieren.

Bei Stoffwechselstörungen haben Studien eine fehlerhafte circRNA-Expression mit Glukoseintoleranz, Lipiddysregulation und chronischer Entzündung in Verbindung gebracht. Mechanistisch gesehen können circRNAs die Fettbräunung modulieren und die Thermogenese und den Energieverbrauch erhöhen, indem sie die durch microRNA vermittelte Unterdrückung thermogener Gene lindern. Beispielsweise reguliert circOgdh die Lipolyse in BAT über den miRNA-34a-5p/ATGL-Weg, während circNrxn2 die WAT-Bräunung über den miR-103/FGF10-Weg reguliert. CircRNF111, das in Rinderadipozyten identifiziert wurde, schwämmt miR-27a-3p, um die PPARγ-Expression zu erhöhen, und ist mit einer verstärkten UCP1-Expression verbunden, wodurch die thermogene Differenzierung in diesem Modellsystem gefördert wird.

circRNAs fungieren nicht nur als miRNA-Schwämme, sondern können auch mit Stoffwechselproteinen interagieren. CircACC1 fördert den Aufbau und die Aktivierung des AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-Komplexes durch Bindung seiner regulatorischen Untereinheiten, was die β-Oxidation und Glykolyse unter metabolischem Stress stimuliert, während circH19 und circMBOAT2 die Lipidsynthesewege regulieren. Einige circRNAs, wie circ-SLC9A6 und circ-CUX1, kodieren Peptide, die die Mitochondrienfunktion, Mitophagie und Lipid-Reprogrammierung modulieren.

Zusammenfassend deuten diese Berichte darauf hin, dass circRNAs zur Adipozytenplastizität, zur Organellenfunktion und zum umfassenderen Stoffwechselumbau beitragen, obwohl die Stärke der Beweise je nach Versuchssystem unterschiedlich ist.

Diagnostische und therapeutische Anwendungen bei Stoffwechselerkrankungen

CircRNAs werden als diagnostische und therapeutische Modalitäten bei Stoffwechselstörungen untersucht. Ihre Stabilität im Blut und anderen Körperflüssigkeiten unterstützt den möglichen Einsatz bei der Langzeitüberwachung von Krankheiten. Beispielsweise kann ein erhöhter hsa_circRNA_0039480-Wert in der Frühschwangerschaft zur Vorhersage von Schwangerschaftsdiabetes beitragen, während circGlis3 mit einer durch Fettleibigkeit bedingten β-Zell-Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse in Verbindung gebracht wird, was das gewebespezifische diagnostische Potenzial verdeutlicht.

Als therapeutische Ziele modulieren circRNAs wichtige Stoffwechselwege, einschließlich Adipogenese, Insulinsekretion und Lipidstoffwechsel. CircSAMD4A hemmt die pathologische Adipogenese, indem es miRNA-138-5p schwächt und die EZH2-Repression lindert, während circGlis3 die Insulingenexpression stimuliert, indem es die miRNA-124-3p/NeuroD1/Creb1-Achse reguliert. Bei T2D fördern ciRS-7 und circHIPK3 die Betazellexpansion und die Insulinfreisetzung.

Bei NAFLD lindert circ_0057558 nachweislich die Leberlipidansammlung über den ROCK1/AMPK-Signalweg, während eine verringerte Expression von circRNA SCAR mit metabolischen Entzündungen in Verbindung gebracht wird.

Neue Therapiestrategien konzentrieren sich zunehmend auf circRNAs selbst. Dazu gehören die Entwicklung synthetischer circRNA-Nachahmer oder -Inhibitoren, auf Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) basierender Genbearbeitung zur Modulation der circRNA-Expression sowie gezielte RNA-Therapien, die über Lipid-Nanopartikel, virale Vektoren oder manipulierte Exosomen verabreicht werden. Ihre intrinsische Stabilität und Fähigkeit, funktionelle Peptide zu kodieren, unterstützen circRNAs auch als experimentelle Impfstoffplattformen.

In der Übersicht wird außerdem darauf hingewiesen, dass circRNAs neurodegenerative, immunologische und onkologische Erkrankungen beeinflussen können, insbesondere durch regulatorische Wirkungen auf die Fettbräunung, Entzündungen und die Mitochondrienfunktion.

Herausforderungen und zukünftige Richtungen

Den Autoren zufolge müssen trotz starker präklinischer Beweise mehrere Herausforderungen bewältigt werden, bevor circRNA-basierte Strategien in der klinischen Praxis umgesetzt werden können. Es bestehen weiterhin große Wissenslücken hinsichtlich organellenspezifischer Funktionen, miteinander verbundener Signalwege und langfristiger biologischer Wirkungen.

Darüber hinaus stammen die meisten Ergebnisse aus Tierversuchen, und die begrenzte artenübergreifende Erhaltung erschwert die Übertragung auf den Menschen, was die Notwendigkeit einer Validierung in großen, gut charakterisierten Patientenkohorten unterstreicht.

In der Überprüfung werden auch technische Einschränkungen hervorgehoben, darunter geringe endogene Häufigkeit, vorübergehende Expression, Abgabeeffizienz, Gewebespezifität und potenzielle Off-Target-Effekte sowie Herausforderungen bei der präzisen Erkennung, Quantifizierung und funktionellen Validierung von circRNAs in menschlichen Geweben.

Fortschritte bei Lipid-Nanopartikelsystemen, manipulierten Exosomen, CRISPR-basierter Bearbeitung und synthetischem circRNA-Design sowie der Multi-Omics-Integration und der durch künstliche Intelligenz unterstützten Funktionsvorhersage können die Entwicklung präziserer und klinisch anwendbarer circRNA-basierter Interventionen unterstützen.

Quellen: