Neue Verbindung zielt auf das neuronale Epigenom ab, um die Alzheimer-Krankheit zu behandeln

Ein Team der Universität Barcelona hat eine innovative Verbindung mit einem bahnbrechenden Wirkmechanismus zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit entwickelt und in Tiermodellen validiert. Im Gegensatz zu aktuellen Medikamenten, die hauptsächlich Beta-Amyloid-Plaques entfernen, die sich im Gehirn ansammeln, programmiert dieses neue experimentelle Medikament das neuronale Epigenom neu, indem es Veränderungen in der Genexpression korrigiert, die zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Die Ergebnisse dieser Studie, veröffentlicht in Molekulare Therapieöffnen die Tür zu einer epigenetisch-basierten Therapiestrategie zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit.

Der Wirkstoff FLAV-27 stellt einen innovativen und vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit dar, mit dem Potenzial, den Krankheitsprozess zu verändern, da er nicht nur auf die Symptome oder einen einzelnen pathologischen Biomarker einwirkt, sondern direkt auf die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen.“

Aina Bellver, Forscherin am UB Institute of Neurosciences (UBneuro) und Erstautorin des Artikels

Die Studie wurde von Professor Christian Griñán und Professor Mercè Pallàs von der Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften geleitet, unter Beteiligung von Forschern von UBneuro und der CIBER Area for Neurodegenerative Diseases (CIBERNED) sowie dem UB Institute of Biomedicine (IBUB), dem Institute of Nutrition and Food Safety (INSA-UB), dem August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) und anderen nationalen und internationalen Institutionen.

Jenseits des Beta-Amyloid-Proteins: ein neues epigenetisches Ziel

Die derzeit zur Behandlung von Alzheimer zugelassenen Medikamente wie Lecanemab und Donanemab sind monoklonale Antikörper, die Beta-Amyloid-Protein-Plaques aus dem Gehirn entfernen. „Obwohl sie einen Durchbruch darstellen, ist ihre Wirksamkeit begrenzt, da sie den kognitiven Verfall nur um 27 bis 35 % verlangsamen, mehrere Nebenwirkungen haben und nur den Teil der Pathologie bekämpfen, der durch die Ansammlung von Beta-Amyloid verursacht wird“, erklären die Forscher.

Im Gegensatz dazu wirkt FLAV-27 auf ganz andere Weise: Es ist der erste Inhibitor seiner Klasse, der das G9a-Enzym beeinflusst, das für die epigenetische Regulation des Gehirns von entscheidender Bedeutung ist, weil es dabei hilft, Gene zum Schweigen zu bringen, die für die neuronale Entwicklung, synaptische Plastizität und Gedächtniskonsolidierung von grundlegender Bedeutung sind.

Um G9a zu hemmen, verhindert das neue Medikament den Zugriff des natürlichen Moleküls S-Adenosylmethionin (SAM), das das Enzym zur Modifikation der DNA benötigt. Es verlangsamt somit die epigenetische Dysregulation, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist, und ermöglicht es den Neuronen, ihre normale Funktion wiederzuerlangen.

Funktionelle kognitive Erholung in Tiermodellen

Die Studie zeigt, dass die Hemmung von G9a mit FLAV-27 nicht nur klassische pathologische Marker wie Beta-Amyloid-Protein und phosphoryliertes Tau reduziert, die sich im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit ansammeln, sondern auch kognitive Funktionen, soziales Verhalten und die Struktur neuronaler Synapsen in verschiedenen Modellen wiederherstellt: von in vitro Assays, durch den Wurm C. elegans – bei dem es die Mobilität, Lebenserwartung und mitochondriale Atmung verbessert – bis hin zu Mausmodellen der spät- und frühausbrechenden Alzheimer-Krankheit. „In diesen Modellen gibt es Hinweise auf ein verbessertes Kurz- und Langzeitgedächtnis, räumliches Gedächtnis und Geselligkeit, was nicht nur eine Auswirkung auf molekulare Marker, sondern auch eine funktionelle kognitive Erholung zeigt“, betonen die Forscher.

Laut den Autoren bestätigen diese Ergebnisse, dass epigenetische Dysregulation – Veränderungen in den chemischen Mechanismen, die bestimmen, welche Gene aktiviert werden oder nicht, ohne die DNA-Sequenz zu verändern – nicht nur eine Nebenwirkung der Alzheimer-Krankheit ist, sondern ein aktiver und kontrollierbarer Mechanismus, der die wichtigsten pathologischen Merkmale der Krankheit, wie Beta-Amyloid- und Tau-Proteine, Neuroinflammation und synaptische Dysfunktion, über eine gemeinsame epigenetische Achse verknüpft.

Dies öffnet die Tür zu einer neuen Kategorie von Therapien: epigenetische krankheitsmodifizierende Behandlungen, die aktuelle Strategien, die ausschließlich auf der Eliminierung von Beta-Amyloid basieren, ergänzen oder sogar ersetzen könnten.

Blutbiomarker zur Überwachung der Behandlung

Eine wichtige Erkenntnis, die den translationalen Wert dieser Behandlung erhöht, ist die Identifizierung eines Biomarkers, der sowohl im Gehirn als auch im Blutplasma von Patienten gemessen werden kann. Das Team hat herausgefunden, dass der epigenetische Marker H3K9me2, das SMOC1-Protein und das p-tau181-Molekül deutlich erhöht sind und dass ihre Blutspiegel direkt mit Symptomen wie Tau-Protein-Akkumulation, Neuroinflammation und dem Grad der kognitiven Beeinträchtigung korrelieren. Wenn FLAV-27 in Tiermodellen verabreicht wird, normalisieren sich diese Indikatoren parallel zur kognitiven Erholung.

Die Verfügbarkeit dieser peripheren Bioindikatoren ist einer der Schlüsselaspekte, die FLAV-27 von anderen in der Entwicklung befindlichen Arzneimitteln unterscheiden. „Dies hat wichtige Auswirkungen auf zukünftige klinische Studien, da es die Auswahl geeigneter Patienten mit einem einfachen Bluttest, die Überwachung der Behandlung und den Nachweis ermöglicht, dass das Medikament tatsächlich sein therapeutisches Ziel verändert“, betonen die Autoren.

Auf dem Weg zu Studien am Menschen: das Spin-off Flavii Therapeutics

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse muss FLAV-27 noch weitere Phasen durchlaufen, bevor klinische Studien am Menschen beginnen können. Zu den nächsten Schritten, die sich derzeit in der fortgeschrittenen präklinischen Phase befinden, gehören behördliche toxikologische Studien an mindestens zwei Tierarten, die Beschaffung der pharmazeutischen Form und die Vorbereitung des behördlichen Dossiers für die Beantragung der Genehmigung für klinische Studien bei den zuständigen Behörden – ein Prozess, der Jahre dauern wird.

Diese neue Phase wird von Flavii Therapeutics geleitet, einem 2025 gegründeten Spin-off der UB und Inhaber der exklusiven Lizenz für FLAV-27. Das Unternehmen wird die präklinische und klinische Entwicklung des Arzneimittels sowie die Verwaltung des geistigen Eigentums und die Mittelbeschaffung übernehmen, mit dem Ziel, das an der UB generierte Wissen in neue Therapien für Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Alzheimer umzusetzen.

Die Studie ist das Ergebnis einer Zusammenarbeit zwischen der UB und mehreren internationalen Zentren und Universitäten, wie der Universitat Autònoma de Barcelona, der Universität A Coruña, der Universitat Internacional de Catalunya, der CIBER Area for Physiopathology of Obesity and Nutrition (CIBEROBN), der Universität Santiago de Compostela, dem Hospital de la Santa Creu i Sant Pau und der Southern Headquarters Unit des Center for Research and Advanced Studies des National Polytechnic Institute (Cinvestav) in Mexiko, dem Medical Campus der University of Colorado Anschutz (USA), dem University College London (Großbritannien), der Quaid-i-Azam University (Pakistan) und der Central University of Rajasthan (Indien).

Quellen: