Nichtinvasiver Urintest verbessert die Vorhersage der Behandlungsergebnisse von Blasenkrebs

Blasenkrebs entsteht in der Blasenschleimhaut, dem Organ, das den Urin speichert, und ist eine der häufigsten Krebsarten in den Vereinigten Staaten. Die meisten Patienten werden in einem frühen Stadium diagnostiziert, das als nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC) bezeichnet wird und bei dem die Tumoren auf die inneren Schichten der Blase beschränkt sind. Trotz Früherkennung kommt es häufig zu erneuten Erkrankungen.

Für die mehr als 60.000 Patienten, bei denen jedes Jahr NMIBC diagnostiziert wird, ist der Behandlungsweg sowohl routinemäßig als auch unsicher, da Blasenkrebs eine hohe Rezidivrate aufweist. Nach einer Operation namens transurethrale Resektion eines Blasentumors wird Patienten mit Hochrisikomerkmalen empfohlen, sechs wöchentliche Instillationen mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG), einer jahrzehntealten Immuntherapie, in ihre Blase zu erhalten, um das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern. Einige Patienten können allein durch eine Operation geheilt werden, während andere trotz der Zugabe von BCG einen Rückfall erleiden. Bisher hatten Ärzte keine verlässliche Möglichkeit, den Unterschied festzustellen.

Es steht viel auf dem Spiel. BCG kann erhebliche Nebenwirkungen haben und es kommt immer wieder zu einer weltweiten Versorgungsknappheit. Und für Patienten, bei denen ein Rückfall droht, kann das Warten auf ein sichtbares Wiederauftreten von Tumoren Zeitverlust und verpasste Chancen bedeuten.

Eine neue Studie veröffentlicht in Zelle von einem Forscherteam der Stanford-Abteilungen für Urologie und Radioonkologie bietet in enger Zusammenarbeit mit Kollegen vom Stanford Cancer Institute einen leistungsstarken neuen Ansatz: Mithilfe eines nicht-invasiven Urintests kann auf molekularer Ebene festgestellt werden, wer von einer zusätzlichen Therapie profitiert – und wer nicht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ärzte bald in der Lage sein könnten, Behandlungsentscheidungen zu personalisieren, die Therapie für Patienten mit dem höchsten Risiko frühzeitig zu eskalieren und andere vor unnötigen Eingriffen zu bewahren. Die Forschung wurde hauptsächlich durch Mittel des National Cancer Institute unterstützt.

Eine intelligentere Möglichkeit, versteckten Krebs zu erkennen

Flüssigbiopsien sind hochempfindliche Tests, die Fragmente der Tumor-DNA in Körperflüssigkeiten nachweisen und das große Potenzial haben, die Krebsüberwachung zu verändern. Bei Blasenkrebs kann die Tumor-DNA im Urin gemessen werden, was einen nichtinvasiven Einblick in die Frage bietet, ob die Krankheit nach der Behandlung bestehen bleibt.

Doch das Stanford-Team entdeckte eine wichtige biologische Komplikation: Selbst gesunde Menschen können krebsbedingte Mutationen in der Blasenschleimhaut tragen, und diese treten mit zunehmendem Alter häufiger auf. Die Forscher nannten dies „klonale Zystopoese“. Da diese nicht krebsartigen Zellen veränderte DNA in den Urin abgeben können, kann es bei hochempfindlichen Tests zu einer Verwechslung mit Krebs kommen. Um dieses Problem zu lösen, entwickelte das Team eine statistische Methode, die diese Hintergrundmutationen herausfiltert und es dem Test ermöglicht, echte Anzeichen von verbleibendem Krebs genauer zu erkennen.

Unser Test kann eine minimale Resterkrankung nicht-invasiv nach einer Blasenkrebsbehandlung erkennen und gleichzeitig Mutationen im normalen Urothel berücksichtigen, die frühere Studien erschwert haben. Zum ersten Mal konnten wir Patienten, die wahrscheinlich durch BCG geheilt wurden, von denen unterscheiden, die durch eine Operation geheilt wurden.“

Joseph Liao, MD, Kathryn Simmons Stamey-Professor für Urologie und Co-Senior-Autor der Studie

Bei der Anwendung auf eine potenzielle Gruppe von Patienten, die sich einer Operation mit anschließender BCG-Therapie unterzogen, erwies sich der verfeinerte Urintest als erstaunlich prädiktiv. Patienten mit nachweisbarer Tumor-DNA nach Abschluss der BCG hatten ein fast sicheres Risiko eines erneuten Auftretens. Diejenigen, deren Tumor-DNA gelöscht wurde, erzielten hervorragende Ergebnisse.

In vielen Fällen identifizierte der Urintest das Risiko eines erneuten Auftretens, selbst wenn routinemäßige Zystoskopieuntersuchungen normal aussahen – was darauf hindeutet, dass ein Rückfall früher erkannt werden kann als bei der derzeitigen Standardüberwachung.

Drei unterschiedliche Reaktionsmuster auf die Behandlung

Durch die Analyse von Urinproben vor der Operation, nach der Operation und nach der Immuntherapie identifizierten die Forscher drei klare molekulare Reaktionsmuster: 1) Operations-Responder: Patienten, deren Tumor-DNA allein nach der Operation verschwand; 2) BCG-Responder: Patienten mit restlicher Tumor-DNA nach der Operation, die nach einer Immuntherapie abnahm; und 3) Non-Responder: Patienten, deren Tumor-DNA nach BCG bestehen blieb oder zunahm.

Die Korrektur des Feldeffekts erwies sich als zentral für diese Unterscheidung. „Durch die Korrektur des Feldeffekts, einem bekannten Störfaktor bei der mutationsbasierten Erkennung von Blasenkrebs, haben wir die Spezifität von Urintumor-DNA-Flüssigkeitsbiopsien verbessert“, sagte William Shi, Co-Hauptautor und MD/Doktorand an der Stanford School of Medicine. „Dadurch konnten wir die relativen Beiträge von Chirurgie und BCG zur Krankheitskontrolle molekular unterscheiden.“

„Die Fähigkeit, Responder von Non-Respondern auf die beiden Behandlungen zu unterscheiden, ermöglichte es uns auch zu untersuchen, welche molekularen Eigenschaften die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Tumore von jeder Therapie profitieren“, sagte Max Diehn, MD/PhD, Professor für Radioonkologie bei Jack, Lulu und Sam Willson und Co-Senior-Autor der Studie. Diese Analyse ergab, dass die biologische Reaktion auf eine Operation eine andere ist als die Reaktion auf eine Immuntherapie. Tumoren, die gegen eine Operation resistent waren, zeigten eine Genaktivität, die mit Zellwachstum und -invasion verbunden ist. Im Gegensatz dazu wiesen Tumore, die auf BCG reagierten, eine höhere Mutationslast und eine bereits bestehende Immunaktivität auf – sie erschienen im Wesentlichen „sichtbarer“ für das Immunsystem.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Unfähigkeit früherer Studien, chirurgische Heilungen von Immuntherapie-Respondern zu unterscheiden, ihre Fähigkeit beeinträchtigte, zuverlässige Biomarker der BCG-Reaktion zu identifizieren.

Warum das wichtig ist – klinisch und darüber hinaus

Die Auswirkungen auf die reale Welt sind tiefgreifend.

Heutzutage erhalten fast alle Patienten mit mittlerem und hohem Risiko nach der Operation BCG, da Ärzte nicht zuverlässig feststellen können, wer noch an einer mikroskopischen Erkrankung leidet. Diese Studie legt nahe, dass ein auf Feldeffekten basierender Urintest: 1) Patienten, die nach einer Operation molekular geheilt sind, eine unnötige Immuntherapie ersparen könnte; 2) Priorisierung von BCG für diejenigen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren – besonders wichtig bei weltweiten Engpässen; 3) die Behandlung bei Patienten mit dem höchsten Risiko frühzeitig eskalieren, bevor sichtbare Tumoren wieder auftreten; 4) Anleitung zur Einschreibung in klinische Studien für neuartige Therapien; und 5) Ängste und invasive Eingriffe reduzieren, die durch falsch-positive Ergebnisse verursacht werden.

„Diese Art von prädiktiven Biomarkern ist von entscheidender Bedeutung“, sagte Dr. Eila Skinner, Forschungsprofessorin für Urologie bei Thomas A. Stamey und Vorsitzende der Abteilung für Urologie in Stanford. „Wir haben neue Behandlungen, die kostspielig sind und das Risiko von Nebenwirkungen bergen. Wir würden die Therapie gerne personalisieren, um sicherzustellen, dass jeder Patient die beste Behandlung für seine individuelle Krebserkrankung erhält.“

In der Praxis bedeutet dies, dass bei Patienten, deren Krebs wahrscheinlich erneut auftritt, früher gehandelt wird, wodurch möglicherweise das Fortschreiten einer aggressiveren Erkrankung verhindert und gleichzeitig die Überbehandlung bei anderen verringert wird.

Über Blasenkrebs hinaus haben die Ergebnisse auch weitreichende wissenschaftliche Implikationen. Das „Feldeffekt“-Phänomen wurde in anderen Geweben beobachtet, einschließlich Lungen- und Dickdarmepithel. Da Flüssigbiopsien auf verschiedene Krebsarten und Bioflüssigkeiten ausgeweitet werden, kann die Berücksichtigung altersbedingter Hintergrundmutationen für die Maximierung der Testgenauigkeit von entscheidender Bedeutung sein.

Wenn dieser Ansatz in größeren Studien validiert wird, könnte sich die Behandlung von Blasenkrebs von einer Einheitsstrategie zu einem wirklich personalisierten Modell entwickeln, bei dem eine routinemäßige Urinprobe dabei hilft, festzustellen, wer die Behandlung sicher abbrechen kann und wer aggressivere Maßnahmen benötigt, bevor es zu spät ist.

Quellen: