Forscher der UC Davis School of Medicine haben herausgefunden, wie ein unausgeglichenes Darmmikrobiom die Produktion von Stoffwechselnebenprodukten durch bestimmte Darmbakterien steigert. Dieses Ungleichgewicht führt zu einer Rückkopplungsschleife, die die chronische Nierenerkrankung (CKD) bei Mäusen verschlimmert. Die Wissenschaftler identifizierten ein Prüfpräparat, das den destruktiven Kreislauf durchbrechen könnte. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Wissenschaft.
Das Team zeigte, dass eine Nierenfunktionsstörung den Nitratspiegel im Dickdarm erhöhte. Die Nitrate sind turbogeladen Escherichia coliS (E. coli) Produktion von Indol, einer organischen Verbindung, die in ein schädliches Abfallprodukt – Indoxylsulfat – umgewandelt wird, das die Nieren zusätzlich schädigt.
Durch die Blockierung der Produktion eines einzelnen Enzyms im Darm – der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS) – konnte dieser zerstörerische Kreislauf gestoppt werden.
„Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass chronische Nierenerkrankungen mit einer erhöhten Häufigkeit von Enterobacteriaceae im Stuhl verbunden sind“, sagte Jee-Yon Lee, Erstautor der Studie und Projektwissenschaftler in der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie.
Enterobacteriaceae ist eine große Bakterienfamilie, die sowohl harmlose als auch pathogene Arten umfasst.
„Diese Studie identifiziert Nitrat aus dem Wirt als einen Schalter, der gewöhnliche Darmbakterien in ähnliche verwandelt E. coli zu Indolproduzenten, die chronische Nierenerkrankungen beschleunigen können“, sagte Lee.
CKD betrifft etwa 1 von 7 Erwachsenen in den USA
Etwa jeder siebte Erwachsene in den USA oder schätzungsweise 35,5 Millionen Amerikaner sind von einer chronischen Nierenerkrankung betroffen, bei der es sich um einen allmählichen Verlust der Nierenfunktion handelt. Etwa jeder Dritte mit Diabetes und jeder Fünfte mit hohem Blutdruck leiden an einer Nierenerkrankung. Schätzungen zufolge leiden im Jahr 2023 weltweit etwa 788 Millionen Menschen an CNE.
Für Menschen mit Nierenversagen ist die Hämodialyse ein lebensrettendes Verfahren, bei dem Abfallstoffe und überschüssige Flüssigkeit aus dem Blut entfernt werden. Indoxylsulfat kann jedoch nicht durch Dialyse entfernt werden, da es an Serumalbumin bindet, ein häufiges Protein im Blut. Höhere Indoxylsulfatspiegel im Serum sind mit einer schwereren chronischen Nierenerkrankung verbunden.
„Durch die Identifizierung des Treibers, der für die Zunahme von Enterobacteriaceae bei chronischen Nierenerkrankungen verantwortlich ist, und durch den Nachweis der Bedeutung dieser Bakterien für die Indolproduktion und das Fortschreiten der Krankheit weist unsere Forschung darauf hin, dass iNOS ein potenzielles Ziel für Interventionsstrategien ist“, sagte Andreas Bäumler, angesehener Professor in der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie und leitender Autor der Studie.
Methoden und mögliche Therapie
Die Forscher testeten bestimmte Stämme von E. coli bei Mäusen. Sie untersuchten auch Stuhlproben von Menschen mit und ohne CKD. Bei Mäusen fanden sie:
- Eine Nierenfunktionsstörung verursachte eine erhöhte Transkription von Nr. 2 (das Gen, das für die Bildung von iNOS verantwortlich ist) in der Schleimschicht des Dickdarms.
- Erhöhte iNOS führten zu einem Anstieg von Stickoxid, das mit Sauerstoffradikalen unter Bildung von Nitrat reagierte.
- Erhöhte Nitratwerte befeuert coli Wachstum, Dies führt zu einer höheren Produktion von Indoxylsulfat, einem Nierengift, wodurch eine schädliche Rückkopplungsschleife entsteht.
Zusätzlich zu den Mausbefunden stellten die Forscher fest, dass Stuhlproben von Menschen mit chronischer Nierenerkrankung den gleichen Effekt zeigten, der auch bei Mäusen beobachtet wurde. Obwohl Stuhlproben von Menschen mit Nierenerkrankungen höhere Werte zeigten E. colistieg die Indolproduktion im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen nur bei Zugabe von Nitrat.
Um festzustellen, ob eine Reduzierung der iNOS-Werte die Ergebnisse bei den Mäusen verbessern könnte, testeten die Forscher Aminoguanidin, ein Prüfpräparat, von dem bekannt ist, dass es iNOS hemmt. Mäuse, denen Aminoguanidin verabreicht wurde, zeigten einen verringerten Schleimnitratgehalt, einen verringerten Indoxylsulfatgehalt und verbesserte Nierenergebnisse.
Einschränkungen und nächste Schritte
Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, um einen Mechanismus zur Reduzierung von Indolsulfat zu finden – und möglicherweise das Fortschreiten von Nierenerkrankungen zu verbessern – stellen die Forscher mehrere Einschränkungen fest.
Obwohl die menschlichen Darmbakterien den nitratabhängigen Anstieg von Indol bei Mäusen widerspiegelten, sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse bei Menschen zu bestätigen. Es sind auch klinische Studien erforderlich, um zu testen, ob iNOS-Inhibitoren oder andere Agonisten oder Inhibitoren Indoxylsulfat sicher senken und die Ergebnisse bei Menschen mit chronischer Nierenerkrankung verbessern können.
Und schließlich stellen sie fest, dass das Darmökosystem komplex ist. E. coli ist nicht das einzige Darmbakterium, das Indol produziert, und die langfristige Unterdrückung der Nitratwege kann unbekannte Kompromisse mit sich bringen.
„Diese Studie zeigt, dass eine Veränderung der Darmumgebung – nicht nur der Mikroben selbst – tiefgreifende Auswirkungen auf das Fortschreiten der Krankheit haben kann“, sagte Bäumler. „Die gezielte Ausrichtung auf Wirtswege, die den mikrobiellen Stoffwechsel beeinflussen, könnte eine neue Möglichkeit darstellen, bei chronischen Nierenerkrankungen einzugreifen.“
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