Studie identifiziert eine wirksame Strategie zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen bei Brustkrebs

Eine neue präklinische Studie von Forschern des MD Anderson Cancer Center der University of Texas, heute veröffentlicht in Naturkommunikationidentifiziert eine wirksame Strategie zur Überwindung der Arzneimittelresistenz bei Brustkrebs, indem sie gleichzeitig auf zwei wichtige Zellzyklusregulatoren, CDK2 und CDK4/6, abzielt. CDK4/6-Inhibitoren sind in Kombination mit einer endokrinen Therapie die standardmäßige Erstbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem (HR+/HER2−), aber mit der Zeit entwickelt sich zwangsläufig eine Resistenz. Bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) – einem aggressiven Subtyp mit begrenzten gezielten Behandlungsmöglichkeiten – bleibt der Nutzen von CDK4/6-Inhibitoren unklar.

Um diese beiden Herausforderungen anzugehen, fanden Forscher unter der Leitung des Postdoktoranden Linjie Luo, MD, Ph.D., und Khandan Keyomarsi, Ph.D., Professor für experimentelle Strahlenonkologie, heraus, dass die Kombination des selektiven CDK2-Inhibitors BLU-222 mit CDK4/6-Inhibitoren starke, dauerhafte Antitumorwirkungen erzeugt. Diese Effekte waren in allen getesteten präklinischen Brustkrebsmodellen konsistent, einschließlich behandlungsresistenter und aggressiver TNBC. Bemerkenswert ist, dass diese Synergie ausnahmslos beobachtet wurde, was das breite Übersetzungspotenzial des Ansatzes unterstreicht.

Dies ist ein wichtiger und höchst konsistenter Befund. Bei allen von uns getesteten resistenten HR-positiven Modellen und allen TNBC-Modellen übertraf die Kombination von BLU-222 mit CDK4/6-Inhibitoren durchweg die Standardtherapien und führte zu einer dauerhaften Tumorregression und einem verlängerten Überleben.“

Khandan Keyomarsi, Ph.D., Professor für experimentelle Radioonkologie, MD Anderson Cancer Center der University of Texas

Warum haben die Forscher CDK2 ins Visier genommen?

Krebszellen teilen sich schnell und sind dabei auf Proteine ​​namens Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) angewiesen. CDK-Proteine ​​steuern die Zellteilung und DNA-Replikation, und viele Brustkrebsarten sind zum Überleben besonders auf CDK2, CDK4 und CDK6 angewiesen.

Während CDK4/6-Inhibitoren einen Teil dieses Prozesses blockieren, passen sich Krebszellen häufig an, indem sie ihre Abhängigkeit auf CDK2 verlagern, sodass sie trotz Behandlung überleben können. Diese Studie zeigt, dass die gezielte Bekämpfung von CDK2 diesen Fluchtweg effektiv blockiert.

Obwohl CDK2 seit langem als wichtiger Krebstreiber erkannt wird, waren frühere CDK2-Inhibitoren aufgrund ihrer Toxizität eingeschränkt. Neuere und selektivere Medikamente wie BLU-222 haben die CDK2-Hemmung mittlerweile zu einer realistischen und vielversprechenden Therapiestrategie gemacht.

Wie funktioniert diese Kombinationsbehandlungsstrategie?

BLU-222, allein oder in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren, löste die natürlichen „Bremsen“ der Krebszellen bei der Zellteilung aus, indem es die Spiegel von zwei Proteinen, p21 und p27, erhöhte. Diese Proteine ​​tragen normalerweise dazu bei, das Zellwachstum unter Kontrolle zu halten, werden jedoch bei arzneimittelresistenten Tumoren häufig unterdrückt.

Durch die Wiederherstellung von p21 und p27 wurde sowohl die CDK2- als auch die CDK4-Aktivität blockiert, wodurch die Fähigkeit der Krebszellen zur weiteren Teilung effektiv beeinträchtigt wurde. Als Forscher p21 oder p27 mithilfe von CRISPR genetisch entfernten, verschwand die starke Synergie der Arzneimittelkombination, was beweist, dass diese Proteine ​​für den Erfolg der Behandlung von entscheidender Bedeutung sind.

Die RNA-Sequenzierung ergab außerdem, dass die Kombinationstherapie die zelluläre Seneszenz (ein dauerhaftes Stoppen des Krebszellwachstums) und die Interferon-Signalisierung aktivierte, was dazu beitragen könnte, Immunreaktionen zu stimulieren und zu erklären, warum Tumorrückgänge so dauerhaft waren.

Welche Auswirkungen hat dies auf zukünftige Therapien gegen arzneimittelresistenten Brustkrebs?

Laut Keyomarsi besteht ein wichtiger Aspekt dieser Studie darin, dass sie zu einem Zeitpunkt erscheint, an dem mehrere CDK2-Inhibitoren der nächsten Generation ihren Weg durch die Pipeline und in klinische Studien finden. Diese Studie zeigt starke präklinische Beweise für den Ansatz.

„Unsere Daten zeigen, dass die gezielte Behandlung von CDK2 nicht nur additiv ist, sondern grundsätzlich die Kontrolle über den Zellzyklus in resistenten Tumoren wiederherstellt. Daher liefert diese Studie einen klaren Plan dafür, wie diese Medikamente klinisch eingesetzt werden sollten“, sagte Keyomarsi. „Dies ist von Bedeutung, da ein dringender ungedeckter klinischer Bedarf für Patienten mit CDK4/6-Inhibitor-resistentem HR-positivem Brustkrebs und für Patienten mit dreifach negativer Erkrankung besteht.“

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