Studie zeigt, dass das Suchtrisiko mit Belohnungs- und Impulsgenen zusammenhängt

Der größte Teil des genetischen Risikos für die Entwicklung einer Substanzstörung geht von Genen aus, die weitgehend beeinflussen, wie unser Gehirn Belohnungen verarbeitet, Impulse reguliert und Konsequenzen abwägt – und nicht von Genen, die speziell eine Substanzstörung oder eine einzelne Droge beeinflussen.

Forscher einer von Rutgers Health geleiteten Studie unter der Leitung von Holly Poore, Dozentin für Psychiatrie an der Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, analysierten genetische Daten aus zuvor veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudien mit insgesamt mehr als 2,2 Millionen Personen, um zu verstehen, wie Gene die Anfälligkeit für Alkohol-, Tabak-, Cannabis- und Opioidkonsumstörungen beeinflussen.

Laut der in veröffentlichten Studie Natur, psychische Gesundheit, Mitglieder des Teams fanden heraus, dass genetische Risiken auf zwei Hauptwegen wirken:

• Ein umfassender Weg der „Verhaltensenthemmung“ oder Externalisierung, der Gehirnsysteme zur Belohnungsverarbeitung, Selbstkontrolle und Risikobereitschaft einbezieht. Externalisierung bezieht sich auf ein vererbbares Verhaltensmuster, das durch Schwierigkeiten bei der Regulierung von Impulsen und Handlungen wie Impulsivität, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Verhaltensproblemen und Risikoverhalten gekennzeichnet ist. Dieser Weg erstreckt sich über viele Formen von Sucht und damit verbundene Verhaltensfolgen.
• Substanzspezifische Signalwege, die enger an bestimmte Drogen gebunden sind (z. B. Gene, die am Alkoholstoffwechsel beteiligt sind, oder Nikotinrezeptoren).

Bei den meisten genetischen Veranlagungen für Substanzstörungen geht es nicht darum, wie der Körper auf Drogen reagiert; Es geht darum, wie Gehirne verdrahtet sind. Insbesondere hängt das Risiko hauptsächlich mit Genen zusammen, die einen großen Einfluss darauf haben, wie unser Gehirn Belohnungen verarbeitet und das Verhalten reguliert.“

Danielle Dick, Direktorin des Rutgers Addiction Research Center am Rutgers Brain Health Institute und leitende Autorin der Studie

Dick fügte hinzu: „Dieselben Gene tauchen bei vielen Folgen auf – beispielsweise ADHS, Verhaltensproblemen und anderen riskanten Verhaltensweisen – und darüber geschichtet sind Gene, die für jede Substanz spezifischer sind. Was diese Arbeit zum ersten Mal tut, ist, diese Signalwege auf genomischer Ebene auseinanderzuhalten.“

Mithilfe fortschrittlicher genomischer Methoden analysierten die Forscher vier Substanzstörungen – Alkohol, Tabak, Cannabis und Opioide – zusammen mit damit verbundenen externalisierenden Merkmalen wie ADHS, Risikobereitschaft und Beginn des Substanzkonsums. Dieser Ansatz ermöglichte es ihnen, Hunderte genetischer Varianten zu identifizieren, die mit einer breiten externalisierenden Haftung verbunden sind, sowie Gene, die spezifischer für bestimmte Substanzen sind.

Die Forscher fanden heraus, dass die Modellierung der Sucht zusammen mit diesen anderen Merkmalen ihre Fähigkeit, genetische Effekte zu erkennen, erheblich steigerte, ohne auf die Möglichkeit zu verzichten, substanzspezifische Signale zu erkennen. Viele der mit der weitreichenden Haftung verbundenen Gene waren an der Signalübertragung im Gehirn, der Belohnungsverarbeitung und der neuronalen Plastizität beteiligt, während substanzspezifische Gene Signalwege wie den Alkoholstoffwechsel oder nikotinische Acetylcholinrezeptoren im Zusammenhang mit dem Tabakkonsum kartierten.

„Traditionell haben sich die Bemühungen zur Gensuche jeweils auf eine Störung konzentriert“, sagte Poore und wies darauf hin, dass eine genomweite Assoziationsstudie für Alkohol, eine andere für Tabak usw. durchgeführt wird. „Aber Substanzgebrauchsstörungen treten fast nie isoliert auf, und jahrzehntelange Zwillings- und Familienstudien haben gezeigt, dass sie viele ihrer genetischen Wurzeln miteinander und mit anderen externalisierenden Erkrankungen teilen. Durch die direkte Modellierung dieser gemeinsamen genetischen Architektur konnten wir mehr über die breiten und spezifischen biologischen Wege herausfinden, die zur Sucht beitragen.“

Die Forscher nutzten diese genomischen Entdeckungen auch, um Polygen-Scores zu erstellen, zusammenfassende Maße, die Tausende genetischer Varianten in einem einzigen Index der genetischen Haftung kombinieren. Breite externalisierende polygene Scores waren besonders aussagekräftig bei der Vorhersage des Risikos für Störungen des multiplen Substanzkonsums, während substanzspezifische Scores genauere Informationen über die Anfälligkeit gegenüber bestimmten Drogen wie Alkohol oder Nikotin lieferten.

„Aus translatorischer Sicht können wir beginnen, über genetische Risiken auf zwei Ebenen nachzudenken“, sagte Dick. „Eine breitere Metrik kann uns Aufschluss darüber geben, wer im Allgemeinen anfälliger für Sucht und andere externalisierende Probleme ist, während spezifischere Scores uns helfen können zu verstehen, wer einem höheren Risiko für Probleme mit verschiedenen Substanzen ausgesetzt ist. Das bedeutet nicht, dass Gene das Schicksal einer Person bestimmen, aber sie können uns helfen herauszufinden, wer am meisten von einer gezielten Prävention oder einem früheren Eingreifen profitieren könnte. Genetische Risiko-Scores können uns auch dabei helfen, individuellere Behandlungen und Genesungspläne zu entwickeln.“

Zusätzlich zur Kartierung genetischer Risikopfade führten die Forscher Netzwerk- und Medikamentenzielanalysen durch, die auf potenzielle biologische Systeme und Medikamente hinwiesen, die für die Behandlung genutzt oder umfunktioniert werden könnten. Viele der Gene, die für den breiten Externalisierungsweg identifiziert wurden, überschnitten sich mit denen, die an anderen psychiatrischen und substanzbedingten Störungen beteiligt sind, was die gemeinsame Biologie aller Erkrankungen unterstreicht.

Die Autoren sagten, ihre Analysen seien auf Personen europäischer Abstammung beschränkt, was die derzeitige Verfügbarkeit umfangreicher genetischer Datensätze widerspiegele, und betonten die dringende Notwendigkeit einer vielfältigeren Genomforschung, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse für alle Bevölkerungsgruppen relevant und gleichberechtigt seien.

„Sucht ist unglaublich komplex und diese Studie zeigt, wie wichtig es ist, über eine einzelne Substanz oder ein einzelnes Gen hinauszuschauen“, sagte Poore. „Durch das Verständnis der gemeinsamen genetischen Wurzeln, die Substanzstörungen mit anderen Formen der Verhaltensenthemmung verbinden – sowie der Signalwege, die spezifisch für Alkohol, Nikotin, Cannabis oder Opioide sind – können wir ein umfassenderes Bild der Anfälligkeit erstellen und letztendlich bessere Präventions-, Interventions- und Behandlungsstrategien unterstützen.“

Die Studie wurde gemeinsam von einem internationalen Forscherteam der SUNY Downstate Health Sciences University, der University of California San Diego, dem Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School, der Washington University School of Medicine, der Emory University, der University of Texas at Austin, dem Vanderbilt University Medical Center und Mitarbeitern der Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism verfasst.

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