Medizinische Zustände

Therapeutisches Potenzial menschlicher mesenchymaler Stammzellen aus der Nabelschnur bei Morbus Crohn

Innovative Behandlungsmöglichkeiten mit menschlichen Nabelschnur-Stammzellen bei Morbus Crohn


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In einer kürzlich in eBioMedicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher, ob aus der menschlichen Nabelschnur stammende mesenchymale Stammzellen (hUC-MSCs) luminale Geschwüre bei Patienten mit Morbus Crohn (CD) heilen können.

Hintergrund

Zöliakie ist eine sich weltweit entwickelnde Krankheit mit einer insgesamt schlechten Wirksamkeitsrate, die für medizinisches Fachpersonal eine erhebliche therapeutische Herausforderung darstellt. Aktuelle Therapien haben ihre Grenzen und die Heilungsraten sind weit von den Erwartungen entfernt.

Die MSC-basierte Therapie hat sich als potenzielle neue Behandlungsoption für verschiedene Erkrankungen, einschließlich Zöliakie vom perianalen Fisteltyp, als vielversprechend erwiesen. Es liegen jedoch nur begrenzte Belege für die Wirksamkeit von MSCs bei der Behandlung oder Heilung von Darmgeschwüren bei Zöliakie vor.

Menschliche Nabelschnur-MSCs erfreuen sich aufgrund ihrer immunmodulatorischen Fähigkeiten, der einfachen Entnahme, der unbegrenzten Quelle an Stammzellen, der geringen immunologischen Abstoßung und des Fehlens tumorerzeugender Merkmale großer Beliebtheit.

Trotz ihrer Nützlichkeit bei immunologischen und entzündlichen Erkrankungen gibt es keine Forschung zur lokalen Verwendung von hUC-MSCs zur Heilung von Darmgeschwüren bei CD-Patienten.

Über die Studie

Die Forscher der vorliegenden Studie untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von hUC-MSC bei der CD-Behandlung.

Die Forscher verwendeten das Rattenmodell mit durch 4,6-Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) verursachter Kolitis, um die Wirksamkeit der hUC-MSC-Therapie bei CD zu untersuchen. Sie berechneten den Krankheitsaktivitätsindex (DAI), indem sie Werte für Körpergewichtsverlust, Stuhlkonsistenz und Stuhlblut addierten.

Der Colon Macroscopic Damage Index (CMDI) bewertete das Ausmaß der Dickdarmentzündung. Sie analysierten Dickdarmproben unter einem Mikroskop, um histopathologische Scores (HPS) zu ermitteln.

Von November 2020 bis Oktober 2023 führten die Forscher eine offene klinische Pilotstudie mit 17 refraktären CD-Patienten durch. Die Teilnehmer erhielten durch eine Koloskopie eine lokale submuköse Injektion von hUC-MSCs (60 × 106 Zellen/10 ml), gefolgt von einer intravenösen Infusion von 1,0 × 106 hUC-MSCs/kg/100 ml am folgenden Tag.

Die Studie umfasste Personen im Alter von 18–75 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Zöliakie seit ≥ 3 Monaten, CDAI-Ausgangswerten von 220–450 und endoskopischen Geschwüren. Sie reagierten nicht auf konventionelle oder fortgeschrittene Behandlungen, einschließlich Immunmodulatoren und Biologika.

Die Forscher beobachteten die Patienten 24 Wochen lang und maßen Labor- und klinische Marker an den Tagen 0, Woche 4, Woche 8, Woche 12 und Woche 24.

Zu Beginn des Versuchs führten sie endoskopische Untersuchungen durch und entnahmen nach 12 Wochen Schleimhautproben von den Läsionsrändern zur Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung. Die Forscher schlossen Personen mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaften, CD-Komplikationen, Komorbiditäten, früheren Operationen, unkontrollierten Infektionen oder Krebs in den letzten fünf Jahren aus.

Das Team produzierte außerdem zwei hUC-MSC in vitro Co-Kulturen unter Verwendung von Schleimhautgewebe und der menschlichen Monozytenzelllinie THP-1-induzierten M1-Makrophagen. Mithilfe der Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) wurden entzündliche und mit der Darmbarrierefunktion in Zusammenhang stehende Gene gemessen.

Darüber hinaus führten die Forscher eine Genontologieanalyse (GO) durch und untersuchten die Signalweganreicherung der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

Sie verwendeten Enzymimmunoassays (ELISA), um die Expression des durch Tumornekrosefaktor stimulierten Gen-6-Proteins (TSG-6) in hUC-MSC-Kulturüberständen nach 48-stündiger Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS), Interferon-Gamma ( IFNγ) und TNF-alpha (TNFα) für 48 Stunden.

Ergebnisse

In präklinischen Studien erhöhten hUC-MSCs das Körpergewicht und senkten gleichzeitig die DAI-, CMDI- und HPS-Werte im TNBS-verursachten Colitis-Mausmodell, was zu einer signifikanten Verringerung von Verletzungen der Darmschleimhaut, Ödemen, Hyperämie und Ulzerationen führte.

Lokale und submuköse hUC-MSC-Injektionen führten bei den Studienteilnehmern zu einer Rückbildung von Darmgeschwüren.

Von den Probanden zeigten acht (47 %) endoskopische Reaktionen (eine Verbesserung der SES-CD-Werte um ≥ 50 %) und drei (18 %) zeigten eine Schleimhautheilung mit parallelen Verbesserungen der Labor- und klinischen Marker ohne signifikante Nebenwirkungen.

Aus der menschlichen Nabelschnur stammende MSCs erhöhten die Transkripte, die mit der Integrität der Darmbarriere verbunden sind, und verringerten gleichzeitig diejenigen, die mit entzündlichen Signalwegen der Darmschleimhaut, einschließlich TNF-α, Interleukin-17 (IL-17) und Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signalisierung, in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung erhöhte die RNA-Spiegel von Tight-Junction-Proteinen dramatisch [E-cadherin (CDH1), zonula occludens-1 (ZO1), and claudin-1 (CLDN1)] im Darmepithel und in proinflammatorischen Genen des Darms (TNF-α, IL-1β und IL-6).

Darüber hinaus reduzierten hUC-MSCs die THP1-induzierte M1-Makrophagenpolarisation und die Messenger-RNA-Expression (mRNA) von TNF-α, IL-1β und IL-6.

Aus der menschlichen Nabelschnur gewonnene MSCs unterdrückten die Phosphorylierung von Januskinase/Signalwandlern und Aktivatoren der Transkription (JAK/STAT) in Darmschleimhautzellen von Morbus Crohn-Patienten.

Schlussfolgerungen

Die Studienergebnisse zeigten, dass die submukosale Injektion von hUC-MSCs durch Koloskopie, gepaart mit einer intravenösen Infusion, die durch TNBS verursachte Kolitis bei Ratten reduzierte. Diese Technik kann refraktäre CD mit klinischer Wirksamkeit und tolerierbarem Risiko behandeln.

Die Freisetzung von TSG-6 kann zur therapeutischen Wirkung beitragen, indem sie die JAK/STAT-Phosphorylierung hemmt, die Polarisation von M1-Makrophagen verringert und die Funktion der Darmbarriere verbessert.

Bei Personen mit mäßig oder hoch aktiver Zöliakie führte die Behandlung mit hUC-MSC zu einer klinischen Remission und der Reparatur von Darmgeschwüren.

Die Expression von STAT1, M1-Makrophagen-assoziierten spezifischen Markern und proinflammatorischen Faktoren in der Darmschleimhaut nahm nach der Therapie erheblich ab. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Wirksamkeit der hUC-MSC-Behandlung festzustellen und die zugrunde liegenden Prozesse der Therapie zu untersuchen.


Quellen:

Journal reference:

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Daniel Wom

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