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Erforschung neuer therapeutischer Ziele und Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen

Einblicke aus der IndustrieDr. Shebna MasseyAssoziierter ProduktmanagerSino Biological US Inc.

In diesem Interview spricht Dr. Shebna Massey über neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und mehr. Sie diskutiert und erforscht auch neue therapeutische Ziele und Biomarker für diese Krankheiten.

Wie viel ist über die Ätiologie und Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen bekannt?

Die steigende Lebenserwartung hat dazu geführt, dass still fortschreitende neurodegenerative Erkrankungen weltweit an Bedeutung gewinnen.

Die kombinierten Auswirkungen von genetischen Aberrationen, Umweltfaktoren und Alter werden hauptsächlich dem Auftreten von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD), der Huntington-Krankheit (HD) und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zugeschrieben.

Der fortschreitende Verlust von Neuronen, die Dysfunktion von Gliazellen und die Unterbrechung synaptischer Verbindungen im Gehirn und Rückenmark charakterisieren diese Erkrankungen pathologisch.

Einige neue paradigmenwechselnde ätiologische Ansichten schlagen vor, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Grundlage für homöostatische Störungen verschiedener Proteine ​​sind, die die kognitive Funktion beeinträchtigen.

Es gibt auch Studien, die die immunmodulatorischen Funktionen der Darm-Hirn-Achse hervorheben. Ein integrierter und innovativer Ansatz ist erforderlich, um diese Ansichten in die traditionellen und klassischen ätiologischen Ansichten und Forschungen zu integrieren neurodegenerative Erkrankungen.

Bildnachweis: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Was sind die gemeinsamen therapeutischen Ziele bei neurodegenerativen Erkrankungen? In welchen Entwicklungsstadien befinden sie sich?

Neurodegenerative Erkrankungen werden basierend auf der Assoziation von anormal konformierten toxischen Proteinen wie Tauopathien, α-Synucleinopathien, TDP-43-Proteinopathien und FUS/FET-Proteinopathien identifiziert, wobei die assoziierten Proteine ​​Tau, a-Synuclein, TDP-43 und FUS sind /FET.

Die Aggregation dieser abnormalen Proteine ​​führt zur Bildung von Verwicklungen und Plaques, die eine Neurodegeneration verursachen. Eines der beliebtesten Proteine ​​im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen ist Amyloid-beta, das häufig als koakkumulierendes Protein mit Tau bei der Alzheimer-Krankheit nachgewiesen wird.

Amyloid- und Tau-Proteine ​​wurden durch Untersuchungen als therapeutische Ziele etabliert. Die Immuntherapie ist für die meisten dieser Ziele der fortschrittlichste Ansatz in der Arzneimittelentwicklungsphase, aber Impfstoffe und humanisierte Antikörper zielen auch auf krankheitsassoziierte Proteine ​​ab.

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Experimentelle Alzheimer-Medikamente, die auf das Tau-Protein abzielen, sind dieses Jahr in klinische Studien eingetreten. Sie werden in den nächsten zehn Jahren im Rahmen der Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU)-Studien untersucht. Ein vielversprechender Antikörper, Gantenerumab, der auf Amyloid abzielt, war ebenfalls in einer klinischen Phase-2/3-Studie im Rahmen desselben Programms erfolgreich.

Amyloid-Plaques sind mit mehreren assoziiert Neurodegenerative Krankheitenwas bedeutet, dass erfolgreiche Behandlungen Hoffnung geben, dass ähnliche Erkrankungen geheilt werden können.

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Videokredit: Sino Biological Inc.

Viele Medikamente, die auf Amyloid-β (Aβ) bei der Alzheimer-Krankheit (AD) abzielen, haben keine klinische Wirksamkeit gezeigt. Deutet dies auf die Notwendigkeit der Entdeckung neuer Targets hin? Wie ist der aktuelle Stand diesbezüglich?

Amyloid-Plaques wurden erstmals im 19. Jahrhundert bei Patienten mit Demenz beschrieben. Seitdem wurde das Protein Amyloid-β (Aβ), das die Bildung dieser Plaques fördert, untersucht und als kritischer Schritt in der Pathogenese vieler neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere AD, beobachtet.

Die meisten Behandlungen, die auf Aβ abzielen, waren jedoch klinisch nicht erfolgreich. Dies hat die Idee geweckt, dass diese Aggregationsereignisse von anderen signifikanten Ereignissen, die dieses Protein regulieren, vorausgehen und, was noch wichtiger ist, dominiert werden könnten.

Eine kürzlich in Nature Neuroscience veröffentlichte Studie hat die herkömmlich akzeptierte Abfolge von Ereignissen, die zur Plaquebildung führen, in Frage gestellt, bei der angenommen wird, dass Aβ den Dominoeffekt der Neurodegeneration auslöst.

Diese Studie hat stattdessen eine Autophagie-Dysfunktion mit der Bildung von Amyloid-Plaques mit starken In-vivo-Beweisen aus fünf verschiedenen Mausmodellen in Verbindung gebracht. Dies erfordert weitere Untersuchungen, um ein zentrales Ziel zu identifizieren, das validiert und auf klinische Studien ausgeweitet werden kann.

Die Co-Aggregation mit Aβ macht Tau auch zu einem bevorzugten therapeutischen Ziel. Klinische Studien zu Tau als Ziel von Antikörpern oder Radiotracern in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) machen es zu einem starken Alternativkandidaten. Von allen auf AD ausgerichteten klinischen Studien konzentrieren sich 40 % auf Aβ und 18 % auf Tau.

Einige niedermolekulare Inhibitoren werden auf Ziele in den Bereichen Neuroprotektion, Neuroinflammation, Wachstumsfaktoren und neurometabolische und kardiovaskuläre Signalwege getestet, darunter Moleküle wie IL-6, IFNGR1, p75NTR, APOE, GSK3β, ADRA2B und CSF-Faktoren.

Welche Modelle, Werkzeuge und Forschungsstrategien werden für die Entdeckung von Wirkstoffzielen bei neurodegenerativen Erkrankungen verwendet?

Die traditionellen Ansätze zur Arzneimittelentdeckung verglichen betroffene Individuen mit Kontrollgruppen, um symptomatische, physiologische und genetische Unterschiede zu identifizieren, um die Krankheitszustände zu identifizieren.

Neue Methoden konzentrieren sich auf die genetische und anatomische Bewertung gefährdeter und resistenter Neuronenpopulationen desselben Individuums, um die physiologische und genetische Einzigartigkeit zu finden, die eine Region krankheitsanfällig und die andere vor Pathogenese schützt.

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Die aktuellen Studien sind umfassender; Anstatt nur ein Krankheitsstadium zu untersuchen, sollen sie die Stadien vor und nach Beginn der Krankheit sowie den Krankheitsverlauf rekapitulieren.

Es werden Ansätze mit höherem Durchsatz eingesetzt, die eine Analyse der gesamten Genexpression und ein RNA-Profiling im Genommaßstab umfassen.

In-silico-Modelle und experimentelle Strategien werden für die Entdeckung von Wirkstoffzielen verwendet, um Zeit und Kosten für Experimente mit großen Datensätzen zu sparen, die durch Next-Generation-Sequencing und groß angelegte Neuroimaging-Profilerstellung generiert werden.

Sie werden mit molekularem Docking kombiniert, um die molekulare Konformation vorherzusagen und die Arzneimittel-Ziel-Wechselwirkungen großer Bibliotheken von Verbindungen zu optimieren, bevor verschiedene Molekül-Wirkstoff-Kombinationen übertragen und in vivo getestet werden.

Diese Strategien sollen die große Lücke zwischen dem Design, der Produktion und dem Testen wirksamer Medikamente für neurodegenerative Erkrankungen schließen.

Welche Fortschritte gibt es bei Biomarkern und der Überwachung neurodegenerativer Erkrankungen?

Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend für die Bereitstellung gut konzipierter und geeigneter Behandlungspläne, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern. Die aktuellen Biomarker bei neurodegenerativen Erkrankungen sind hauptsächlich Amyloid-β-Plaques und Tau-Tangles, die in Magnetresonanztomographie (MRT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen werden.

Bildnachweis: Chinnapong/Shutterstock.com

Diese Marker haben die Diagnose- und Behandlungsergebnisse der Alzheimer-Krankheit effektiv verbessert. Die vielversprechendsten Biomarker wie TREM2, a-Synuclein und SV2A haben jedoch in klinischen Tests keine ausreichende Spezifität und Sensitivität gezeigt und werden noch untersucht.

Ubiquitinspiegel werden auch als Biomarker zur Überwachung des Krankheitsverlaufs vorgeschlagen, zusammen mit Neurofilament Light, FYN und BACE1.

Während der Pandemie wurden einige bedeutende Fortschritte bei der Etablierung blutbasierter Biomarker erzielt. Diese Bluttests können eine AD-spezifische erkennen phosphoryliert Form von Tau im Blut.

Diese Biomarker sind früh in der Krankheit nachweisbar, was bedeutet, dass sie das Potenzial haben, eine gute Diagnostik zu sein und das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern.

Wie sieht die Zukunft hinsichtlich der Entdeckung und Implementierung neuartiger Biomarker bei neurodegenerativen Erkrankungen aus?

In letzter Zeit nimmt die Untersuchung neuroinflammatorischer und neurovaskulärer Moleküle als potenzielle Biomarker stetig zu. Einige vorgeschlagene Biomarker und Wirkstoffziele sind TREM2, GFAP, MCP-1, MAPK1, VEGFR1 und FGFR1.

Das Targeting dieser Moleküle soll die Neuroinflammation reduzieren, die Funktionen der Blut-Hirn-Schranke verbessern und Neurodegeneration verhindern.

Mit zunehmendem Verständnis der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen verschiebt sich die Behandlungsstrategie hin zur Verstärkung der neuroprotektiven Mechanismen der Zellen. Wachstumsfaktoren wie BDNF, NGF und GDNF helfen Neuronen zu überleben, zu erhalten und zu regenerieren, was sie zu potenziellen Therapien für neurodegenerative Erkrankungen macht.

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Klinische Studien für GDNF (eine Behandlung für die Parkinson-Krankheit), NGF (ein Heilmittel für die Alzheimer-Krankheit) und BDNF (eine Behandlung für AD und PD) sind im Gange. Wenn es um die Neurobildgebung und die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen geht, haben nicht-invasive, zellzustandsspezifische neuartige PET-Liganden ein enormes Potenzial.

Sino Biological unterstützt Wissenschaftler dabei, die Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen voranzutreiben, indem es hochwertige rekombinante Proteine, Antikörper, ELISA-Kits, Genprodukte und CRO-Dienstleistungen bereitstellt.

Über Dr. Massey

Dr. Massey erhielt ihren Bachelor-Abschluss von der University of Houston-Downtown und ihren Ph.D. in integrativen molekularen und biomedizinischen Wissenschaften vom Baylor College of Medicine. Ihre Dissertationsarbeit konzentrierte sich auf die Etablierung eines arzneimittelgesteuerten posttranskriptionellen Regulationsprogramms bei Brustkrebsmetastasen. Derzeit arbeitet sie als Associate Product Manager bei Sino Biological US Inc., Houston. Sie interessiert sich für wissenschaftliche Fortschritte in der Wirkstoffforschung und Krebsimmuntherapie.

Um Sino Biological Inc.

Chinesisch biologisch ist ein internationaler Anbieter und Dienstleister für Reagenzien. Das Unternehmen ist auf die Produktion rekombinanter Proteine ​​und die Entwicklung von Antikörpern spezialisiert. Alle Produkte von Sino Biological werden unabhängig entwickelt und produziert, einschließlich rekombinanter Proteine, Antikörper und cDNA-Klone. Sino Biological ist der One-Stop-Shop für technische Dienstleistungen der Forscher für die fortschrittlichen Technologieplattformen, die sie benötigen, um Fortschritte zu erzielen. Darüber hinaus bietet Sino Biological pharmazeutischen Unternehmen und Biotechnologieunternehmen vorklinische Produktionstechnologiedienste für Hunderte von Medikamentenkandidaten für monoklonale Antikörper an.

Das Kerngeschäft von Sino Biological

Sino Biological ist bestrebt, qualitativ hochwertige rekombinante Protein- und Antikörperreagenzien bereitzustellen und ein One-Stop-Shop für technische Dienstleistungen für Life-Science-Forscher auf der ganzen Welt zu sein. Alle unsere Produkte werden in Eigenregie entwickelt und produziert. Darüber hinaus bieten wir pharmazeutischen und biotechnologischen Unternehmen präklinische Produktionstechnologie-Dienstleistungen für Hunderte von Medikamentenkandidaten für monoklonale Antikörper an. Unsere Produktqualitätskontrollindikatoren erfüllen die strengen Anforderungen für Proben für den klinischen Gebrauch. Es dauert nur wenige Wochen, bis wir 1 bis 30 Gramm gereinigten monoklonalen Antikörper aus der Gensequenzierung hergestellt haben.

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Unsere Beiträge kommen von Autoren der Universitäten und Forschungszentren aus der ganzen Welt. Wir geben Ratschläge und Informationen. Jede Beschwerde und Krankheit kann individuelle Behandlungsmöglichkeiten erfodern, sowie Wechselwirkungen der Medikamente hervorrufen. Konsultieren Sie unbedingt immer einen Arzt, bevor Sie etwas tun, worin Sie nicht geschult sind.

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