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Die Forschung zeigt ein unterschiedliches klinisches Ansprechen auf Pembrolizumab bei Patientinnen mit Gebärmutterkrebs

Neue Forschungsergebnisse des Yale Cancer Center zeigen zum ersten Mal überhaupt ein unterschiedliches klinisches Ansprechen auf Pembrolizumab bei Patientinnen mit Lynch-ähnlichem (mutiertem) vs. methyliertem Mikrosatelliteninstabilitätshoch (MSI-H) und erweitern unser Verständnis über den Anteil der Patientinnen, die davon abstammen profitieren von einer Immun-Checkpoint-Blockade.

Die Ergebnisse wurden heute in der Fachzeitschrift Cancer Discovery veröffentlicht.

Defekte in DNA-Mismatch-Reparaturgenen (MMR) sind bei Tumoren häufig und werden normalerweise durch einen vererbten Defekt in der Funktion eines der MMR-Gene verursacht. Das Hauptmerkmal dieser Tumore ist, dass sie mit genomweiter Instabilität und der fortschreitenden Akkumulation von Mutationen verbunden sind, insbesondere in Regionen mit einfachen repetitiven DNA-Sequenzen, die als Mikrosatelliten bekannt sind, was zu Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (MSI-H) führt. Krebserkrankungen mit defizienter MMR-Genfunktion (dMMR) sind in vielen soliden Tumoren weit verbreitet und machen unter anderem bis zu 30 % aller Uterustumoren, 20 % des Magenkrebses und 15 % des Darmkrebses aus.

Aufgrund der hohen Anzahl an Mutationen gelten MSI-H-Tumoren als hoch immunogen und sprechen dementsprechend sehr gut (~50 % Ansprechrate in Bezug auf vollständiges oder teilweises Ansprechen) auf eine Immuntherapiebehandlung in Form von Immun-Checkpoint-Blockade-Antikörpern wie Pembrolizumab an . Es blieb jedoch die Frage, warum nur 50 % der Patienten mit MSI-H/dMMR-Merkmalen ansprachen und nicht 100 %.“

Dr. Eric Song, Resident in Immunbiology und Co-Autor der Studie

Eine klinische Phase-2-Studie mit dem PD-1-Hemmer Pembrolizumab lieferte eine teilweise Antwort auf diese Frage. Die Studie wurde an 24 Patientinnen mit Mismatch-Reparatur-defizientem (MMRd) Endometriumkarzinom durchgeführt und es wurde festgestellt, dass die Reaktionen auf Pembrolizumab bei Lynch-ähnlichen (mutierten) Patientinnen stärker und signifikant länger anhielten als bei Patientinnen mit methyliertem MSI-H-Gebärmutterkrebs .

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„Diese Ergebnisse unterstrichen zum ersten Mal die Heterogenität und prognostische Bedeutung von Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit Lynch-ähnlichem versus sporadischem/methyliertem MSI-H in Bezug auf das Gesamtansprechen, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben, wenn sie mit Pembrolizumab behandelt wurden“, sagte Dr. Alessandro Santin, Professor für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften und leitender Autor der Studie. Er ist zudem Co-Leiter der Sektion Gynäkologische Onkologie.

„Endometriumkarzinom ist der häufigste gynäkologische Krebs, von dem Frauen in Industrieländern betroffen sind, teilweise aufgrund der zunehmenden Fettleibigkeit und unserer alternden Bevölkerung“, sagte Erstautor Ryan Chow, MD/PhD-Student in Yale. „Wir glauben, dass ein fruchtbarer Bereich für zukünftige Forschung darin bestehen wird, die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, die die beiden unterschiedlichen Arten der Anti-Tumor-Immunität bei Patienten antreiben. Diese Daten könnten zeigen, ob die Unterscheidungsmerkmale der zirkulierenden Immunantwort, die wir hier identifiziert haben, ähnlich beobachtet werden tumorinfiltrierende Immunzellen.“

Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse der National Institutes of Health, Gilead Sciences, Merck & Co. Inc. und der Stand Up to Cancer Foundation finanziert.

Weitere Yale-Autoren sind Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli und Akiko Iwasaki.

Quelle:

Yale Cancer Center

Referenz:

Chow, RD, et al. (2022) Unterschiedliche Mechanismen des Mismatch-Reparaturmangels beschreiben zwei Arten der Reaktion auf die PD-1-Immuntherapie beim Endometriumkarzinom. Krebs Entdeckung. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0686.

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