Neuer Durchbruch beim Verständnis, wie das Löschen bestimmter Gene zu Krebswachstum führen kann

Genetische Mutationen lösen Krebs aus. Einige Mutationen mischen den genetischen Code, andere stammen von der Deletion von Schlüsselgenen.

Am La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben Forscher einen großen Durchbruch erzielt, um zu verstehen, wie die Deletion der Gene, die für TET-Proteine ​​kodieren, zu Krebswachstum führen kann. Ihre neue Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, ist die erste, die die unmittelbaren Folgen der Deletion aller drei Gene aus der TET-Familie in embryonalen Stammzellen der Maus zeigt.

Anhand dieses Mausmodells entdeckten die Forscher, dass TET-Proteine ​​entscheidend dafür sind, dass der Prozess der Zell- und DNA-Replikation reibungslos abläuft. Ohne TET-Proteine ​​gehen wichtige Gene verloren, was zu Mutationen oder Aneuploidien (an-new-trick-dees) führt.

Aneuploidien sind Fälle, in denen genetisches Material in großem Umfang hinzugefügt oder entfernt wird. Zellen mit Aneuploidien fehlt nicht nur ein Gen. Stattdessen gehen Gene auf einem ganzen Chromosom verloren.

Aneuploidien sind ein gemeinsames Merkmal von Krebszellen.“

Hugo Sepulveda, Ph.D., Postdoktorand am LJI

Die Aufdeckung dieses direkten Zusammenhangs zwischen TET-Funktionsverlust und Aneuploidien ist eine wichtige Entdeckung auf dem Gebiet der Zellbiologie und gibt Forschern einen Hinweis darauf, wie man Gene findet, die die Krebsentstehung unterstützen. „Wir können jetzt die Mechanismen hinter der Entwicklung der Aneuploidie verstehen, obwohl wir nicht sagen können, dass diese Veränderungen immer durch dieselben Gene in anderen Zelltypen geschehen“, sagt LJI-Postdoktorand Hugo Sepulveda, Ph.D.

Sepulveda leitete die Forschung gemeinsam mit dem ehemaligen LJI-Postdoktoranden Romain Georges, Ph.D., der das Mausmodell erstellte und die Stammzellen für das Projekt ableitete. LJI-Professorin Anjana Rao, Ph.D., fungierte als leitende Autorin der Studie.

Was sind TET-Proteine?

Als Forscher in Harvard entdeckte Rao zusammen mit Mamta Tahiliani, Ph.D., und L. Aravind, Ph.D., die TET-Proteinfamilie. Ihre Arbeit hat seitdem gezeigt, dass TET-Proteine ​​Schlüsselakteure beim Zellwachstum und der Zellentwicklung sind. TET-Proteine ​​können vor krebserregenden Mutationen und sogar vor Entzündungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen. TET-Proteine ​​spielen eine so wichtige Rolle in Zellen, weil sie die DNA-Methylierung beeinflussen, einen Prozess, der verändert, wie DNA abgelesen und Gene exprimiert werden.

Raos Arbeit war besonders wichtig für das Verständnis der TET-Funktion in Immunzellen wie T-Zellen, B-Zellen und myeloiden Zellen. „Dr. Rao hat gezeigt, dass man jedes Mal, wenn man in diesen Zellen eine Deletion eines TET-Gens hat, die Entwicklung einer anderen aggressiven Krebsart sieht“, sagt Sepulveda.

Als diese Forschung fortgesetzt wurde, bemerkte das LJI-Team etwas Seltsames: Zellen mit fehlenden oder beeinträchtigten TET-Proteinen neigen auch zu Aneuploidien. Hier war eine weitere Verbindung zwischen TET-Proteinen und Krebs.

Zellen mit TET-Funktionsverlust neigten zu Aneuploidien, und Krebszellen neigten zu Aneuploidien. Aber was kommt zuerst? Löst der TET-Funktionsverlust Aneuploidien und Krebs aus oder ist es umgekehrt?

Eine spannende Entdeckung

Um Krebs besser zu verstehen, wandten sich Georges und Sepulveda an embryonalen Stammzellen der Maus als Modell. Diese Zellen waren von Natur aus bereit, sich schnell zu teilen, aber nicht anfällig für die Entwicklung von Krebs. Die Forscher mussten sehen, wie das Löschen von TET-Proteinen die Dinge aufrütteln könnte.

Immer wieder stellten Georges, Sepulveda und ihre Kollegen fest, dass Zellen mit TET-Deletion dreimal häufiger Aneuploidien entwickelten als normale Zellen. Diese veränderten Zellen verloren Gene sehr schnell und zufällig. Die Wissenschaftler konnten die Auswirkungen in sehr frühen Embryonen sehen, die nur aus acht Zellen bestanden.

„Das bewies, dass die TET-Deletion einen direkten Effekt auf Aneuploidien hatte“, sagt Sepulveda. „Das war sehr spannend und wurde noch nie gezeigt.“

Als nächstes wandten sich die Forscher einer Sequenzierungstechnik namens RNA-seq zu, um zu sehen, wie sich die TET-Deletion auf andere Gene auswirkt. Sie sahen eine „Herunterregulierung“ oder Abschaltung bestimmter Gene, die mit der Zell- und DNA-Replikation verbunden sind. Dieser Befund legte nahe, dass die TET-Löschung ein schwerer Schlag für ein System war, das die normale Zellteilung aufrechterhält.

Welche Gene sind also schuld?

Die TET-Deletion in embryonalen Stammzellen der Maus scheint die größte Wirkung auf ein Gen namens Khdc3 zu haben, das zu einem System oder Komplex gehörte, das zuvor auf seine Aktivität bei der Unterstützung der Oozytenteilung untersucht wurde. Dieser Komplex ist nicht gut untersucht, aber Khdc3 war bekanntermaßen wichtig für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität in Eizellen vor und nach der Befruchtung sowie in den frühen Stadien der Embryonalentwicklung.

Als die Forscher die KHDC3-Proteinfunktion in diesen Zellen wiederherstellten, stellten sie überrascht fest, dass auch die Genomstabilität zurückkehrte. Die Aneuploidie wurde rückgängig gemacht. Der Komplex, zu dem Khdc3 gehört, hat seine Arbeit wieder erledigt.

Die neue Studie enthüllte zwei wichtige Fakten zum TET-Funktionsverlust. Erstens ist dieser TET-Funktionsverlust eine direkte Ursache für die mit Krebs verbundenen Aneuploidien, da er zu einer verringerten Khdc3-Expression führte. Zweitens beeinflusst dieser TET-Funktionsverlust in embryonalen Stammzellen die Genomstabilität über einen KHDC3-enthaltenden Komplex.

Sepulveda weist darauf hin, dass der Khdc3-Komplex bekanntermaßen nur in der frühen Embryonalentwicklung und in embryonalen Stammzellen aktiv ist. Das bedeutet, dass selbst wenn Aneuploidien bei TET-defizienten Krebsarten beobachtet werden, die Wissenschaftler noch feststellen müssen, ob diese Krebsarten KHDC3 hochregulieren (die meisten Krebsarten neigen dazu, embryonale Gene hochzuregulieren) und wenn ja, ob die Aneuploidien, die sie entwickeln, durch eine abweichende KHDC3-Funktion verursacht werden.

Insbesondere werden Aneuploidien bei zahlreichen Krebsarten beobachtet, bei denen TETs nicht mutiert sind, aber diese Krebsarten könnten die TET-Funktion aufgrund von Stoffwechselstörungen verloren haben.

„Genominstabilität in Krebszellen könnte durch andere Gene als Khdc3 geschehen, aber durch einen ähnlichen Regulationsmechanismus, der auch Änderungen an DNA-Methylierungsmustern beinhaltet“, sagt Sepulveda. „Ob TET-assoziierte Krebsarten Aneuploidien entwickeln, indem sie andere Gene als Khdc3 dysregulieren, ist noch eine offene Frage.“

Für die Zukunft hofft Sepulveda, genau aufzudecken, wie der Khdc3-Komplex die Genomstabilität stromabwärts von TET-Proteinen in embryonalen Stammzellen fördert.

Quelle:

La Jolla Institut für Immunologie

Referenz:

Georges, RO, et al. (2022) Akute Deletion von TET-Enzymen führt zu Aneuploidie in embryonalen Stammzellen der Maus durch verminderte Expression von Khdc3. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

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