In einer aktuellen Studie veröffentlicht in NaturForscher identifizierten genetische Zusammenhänge der Schlaganfallpathogenese.
Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock
Schlaganfälle sind für etwa 12 % der weltweiten Todesfälle verantwortlich und die zweithäufigste Todesursache. Ein Schlaganfall wird hauptsächlich durch eine zerebrale Ischämie und seltener durch eine intrazerebrale Blutung (ICH) verursacht. Die wichtigsten ätiologischen Subtypen der zerebralen Ischämie sind der kardioembolische Schlaganfall (CES), der atherosklerotische Schlaganfall der großen Arterie (LAS) und der Schlaganfall kleiner Gefäße (SVS).
Die Häufigkeit von Schlaganfall-Subtypen variiert je nach Abstammung, wobei die Prävalenz von ICH und SVS bei Afrikanern und Asiaten im Vergleich zu Europäern erhöht ist. Schlaganfall-assoziierte genetische Loci wurden hauptsächlich bei Personen europäischer Abstammung identifiziert. Die umfangreichste Metaanalyse der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) (MEGASTROKE) hat bisher 32 Schlaganfallrisikoorte identifiziert.
Die Studie und Ergebnisse
In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher genetische Zusammenhänge mit der Schlaganfallpathogenese. Die inverse varianzgewichtete (IVW) GWAS-Metaanalyse mit festem Effekt umfasste 29 bevölkerungsbasierte Kohorten mit 110.182 Schlaganfallpatienten und 1.503.898 Kontrollpersonen. Die Studienpopulation umfasste Personen der folgenden Abstammung: Europäer, Ostasiaten, Afroamerikaner, Südasiaten und Hispanoamerikaner.
Die Analysen wurden für jeden ischämischen Schlaganfall (AIS) unabhängig von Subtypen, ischämischen Schlaganfall-Subtypen (ICH, SVS, CES, LAS) und jeden Schlaganfall (AS) durchgeführt. In IVW-Metaanalysen wurden mehr als 7,5 Millionen Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) auf Assoziationen mit Schlaganfall getestet. Die Forscher identifizierten Schlaganfall-assoziierte Varianten an 60 Loci mit genomweiter Bedeutung, darunter 33 neue Loci.
Die meisten Assoziationen für diese Loci bestanden mit AS (48, 22 neue) und AIS (48, 18 neue). Für einige Kohorten waren AIS-Subtypen nicht verfügbar. Dennoch wurde eine genomweite Signifikanz für sieben Loci für SVS, acht für CES und vier für LAS erreicht. In abstammungsübergreifenden Metaanalysen wurde für 53 Loci eine genomweite Signifikanz erreicht. Bei Europäern waren 35 Loci genomweit signifikant, bei Ostasiaten sechs, bei Afroamerikanern zwei und bei Südasiaten einer.
Drei neue genomweit signifikante Loci wurden für AS in einem sekundären abstammungsübergreifenden GWAS mithilfe der Meta-Regression der genetischen Assoziation mehrerer Abstammungen (MR-MEGA) identifiziert. Darüber hinaus wurden sekundäre Multi-Trait-Analysen von GWAS (MTAG) bei Europäern und Ostasiaten durchgeführt, um die statistische Aussagekraft von AIS-Subtypen durch Einbeziehung von Schlaganfall-Subtyp-korrelierten Merkmalen zu verbessern.
Bei Europäern identifizierten die Autoren 11 zusätzliche Loci, die mit LAS assoziiert sind, fünf mit SVS und drei mit CES. Insgesamt wurden 89 (darunter 61 neue) Loci in primären (IVW) und sekundären (MTAG und MR-MEGA) Analysen als Schlaganfallrisikoorte identifiziert.
Die Signalweganalyse der vielseitigen genbasierten Assoziationsstudie 2 (VEGAS2) zeigte eine signifikante Anreicherung von Schlaganfallrisiko-Loci in Signalwegen, die an 1) der negativen Regulierung der Gerinnung, 2) der Carboxylierung von Amino-terminalen Glutamatresten zur Aktivierung von gerinnungsbezogenen Proteinen und 3) der durch den Angiopoietinrezeptor Tie2 vermittelten Signalübertragung beteiligt sind.
Als nächstes wurde ein dreigleisiger Ansatz für die genomisch gesteuerte Wirkstoffentdeckung zur Schlaganfallprävention/-behandlung implementiert. Erstens beobachteten die Autoren eine signifikante Anreicherung von Genome for Repositioning Drugs (GREP) für Schlaganfall-assoziierte Gene in Medikamenten-Zielgenen für blutbildende Organe und Blut.
Zweitens beobachteten die Autoren mithilfe von Trans-Phar zur Bewertung negativer Korrelationen zwischen genetisch bestimmten und verbindungsregulierten Genexpressionsprofilen negative Korrelationen von GR.32191 (Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonist) für CES und BRD.A22514244 (Wirkstoffziel unbekannt) für SVS. Drittens fanden sie mithilfe von Protein Quantitative Trait Loci (pQTL) kausale Zusammenhänge zwischen neun Plasmaproteinen und dem Schlaganfallrisiko.
Darüber hinaus untersuchte das Team, ob ein genetischer Risikoscore (GRS), der auf Risikoorten aus abstammungsübergreifenden IVW-Metaanalysen von AS basiert, Personen mit einem erhöhten AIS-Risiko identifizieren könnte, indem er klinische Risikofaktoren in fünf klinischen Studien über das gesamte Spektrum kardiometabolischer Erkrankungen berücksichtigt. Die Primäranalyse umfasste 51.288 Europäer; Davon entwickelten 960 AIS über einen Zeitraum von drei Jahren. Ein höherer GIGASTROKE-GRS war bei Europäern mit einem erhöhten AIS-Risiko verbunden. Diese Verbindung war robuster als die bei früheren MEGASTROKE GRS.
Schlussfolgerungen
Die GWAS-Metaanalysen von mehr als 1,6 Millionen Teilnehmern aus fünf verschiedenen Abstammungen identifizierten 89 Risikoorte für Schlaganfall und Schlaganfall-Subtypen. Sechzig Loci wurden durch primäre IVW-Analysen und 29 durch sekundäre MTAG- und MR-MEGA-Analysen identifiziert. Bei allen Abstammungslinien bestand eine erhebliche Anfälligkeit für Schlaganfälle. Das Konfidenzniveau für diese Loci war bei 87 % der Primärrisiko-Loci mittel/hoch und bei 60 % der Sekundär-Loci.
Anhand von Daten aus fünf klinischen Studien mit Patienten mit kardiometabolischen Erkrankungen zeigten die Autoren, dass ein abstammungsübergreifendes GRS unabhängig von klinischen Risikofaktoren einen ischämischen Schlaganfall vorhersagte. Obwohl an den Versuchen hauptsächlich Europäer teilnahmen, wurden bei kleineren ostasiatischen Teilnehmern konsistente Ergebnisse festgestellt. Diese Ergebnisse haben entscheidende Einblicke in die Pathogenese von Schlaganfällen geliefert, die als Grundlage für zukünftige Forschungen dienen können, Instrumente zur Vorhersage des genetischen Risikos über die gesamte Abstammung hinweg entwickelt und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente für Interventionen aufgezeigt.
Referenz:
- Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3
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