Die kombinierte Behandlung mit GLP-1 und GLP-2 scheint sicher zu sein, schlägt aber das Placebo bei Übergewicht nicht.

Kann die Kombination von zwei Hormonen des Darms bessere Behandlungen für Fettleibigkeit ermöglichen? In der ersten klinischen Studie an Menschen zu Dapiglutid fanden Forscher ermutigende metabolische Signale, jedoch keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber einem Placebo, was sowohl das Potenzial als auch die Grenzen der nächsten Generation von dualen Agonisten verdeutlicht.

In einer kürzlich veröffentlichten Machbarkeitsstudie im Journal eClinicalMedicine beschreiben Forscher in Dänemark die Sicherheits- und Wirkung von Dapiglutid, einem neuartigen Medikament, das sowohl die GLP-1– als auch die GLP-2-Rezeptoren anspricht.

Die Studie umfasste 54 Erwachsene mit klinisch diagnostizierter Fettleibigkeit, die randomisiert im Verhältnis 1:1:1 (18 pro Gruppe) wöchentliche Injektionen von Dapiglutid in Dosen von 4 mg oder 6 mg über 12 Wochen erhielten, während die übrigen Teilnehmer ein äquivalentes Volumen an Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass das Medikament sicher war und physiologisch vorteilhafte metabolische Signale zeigte, jedoch keine statistisch signifikante Gewichtsreduktion im Vergleich zur Placebogruppe bei den getesteten Dosen erreichte.

Die Herausforderung der Fettleibigkeit und die Grenzen von Lifestyle-Interventionen

Fettleibigkeit ist ein komplexes und zunehmend verbreitetes globales metabolisches Problem, das durch übermäßige und unerwünschte Fettansammlung gekennzeichnet ist. Es wird berichtet, dass diese Erkrankung die fünftgrößte Ursache für vorzeitigen Tod weltweit ist und klinisch mit mehreren potenziell tödlichen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes, Schlaganfall, Herzerkrankungen und bestimmten Krebsarten in Verbindung gebracht wird.

Traditionelle Interventionen gegen Fettleibigkeit zielen darauf ab, Verhaltensänderungen wie Ernährungsanpassungen und körperliche Bewegung zu fördern, um Gewichtsverlust zu erreichen. Leider haben diese Ansätze nur eine begrenzte langfristige Wirksamkeit gezeigt und führen oft zu einem schnellen Wiederanstieg des Gewichts, wenn sie abgebrochen werden.

GLP-1-Agonisten und die Entstehung dualer Rezeptortherapien

Die kürzliche Entwicklung von lang wirksamen GLP-1-Agonisten, wie Semaglutid, hat das Feld des Gewichtsverlusts revolutioniert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente erheblichen Gewichtsverlust bewirken können, indem sie natürliche Hormone nachahmen, die ein Sättigungsgefühl anzeigen.

Forscher vermuten, dass duale oder triple Agonisten, die gleichzeitig mehrere Rezeptoren ansprechen, bessere Ergebnisse beim Gewichtsverlust liefern könnten als Agonisten, die nur einen Rezeptor ansprechen. Dapiglutid ist eines der ersten Medikamente dieser neuen Generation von Abnehmmitteln.

Der Wirkmechanismus des Medikaments nutzt zunächst den GLP-1-Weg, um den Hunger einzuschränken und dadurch die Nahrungsaufnahme zu reduzieren. Zudem wird GLP-2 einbezogen, ein Hormon, das zuvor als förderlich für das Wachstum des Darms betrachtet wurde und das voraussichtlich die Integrität der Darmschleimhaut, die Durchlässigkeit des Darms und entzündliche Prozesse beeinflusst. Dennoch ist seine Rolle bei menschlicher Fettleibigkeit unklar und umstritten. Trotz positiver präklinischer Ergebnisse war die Sicherheit und Wirksamkeit von Dapiglutid bisher nicht bei fettleibigen Patienten validiert worden.

Design der Phase-IIa-Randomisierten Studie in Dänemark

Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, diese Wissenslücke zu schließen und zukünftige auf Dapiglutid basierende Gewichtsinterventionen zu informieren, indem sie die Ergebnisse einer investigator-initiierten, 12-wöchigen Phase-IIa-Studie an einem einzigen Zentrum in Dänemark berichtet.

Die Studienpopulation bestand aus 54 Erwachsenen mit klinisch diagnostizierter Fettleibigkeit (Body-Mass-Index, BMI > 30 kg/m2). Die Teilnehmer wurden in drei gleich große Gruppen randomisiert: 4 mg Dapiglutid (n = 18), 6 mg Dapiglutid (n = 18) oder Placebo (n = 18).

Um die Verträglichkeit sicherzustellen und unerwünschte Wirkungen zu minimieren, wurden die Injektionen von Dapiglutid schrittweise erhöht, beginnend mit einer niedrigen Dosis, die alle 3 Wochen erhöht wurde, sofern keine Sicherheitsbedenken gemeldet wurden. Die Teilnehmer wurden angewiesen, ihre gewohnte Ernährung und körperliche Aktivität beizubehalten, um die biologischen Effekte des Medikaments isoliert zu betrachten.

Primäre und sekundäre Endpunkte der Studie

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Körpergewichts von der Ausgangssituation bis zur Woche 12. Sekundäre und exploratorische Ergebnisse umfassten Änderungen des Taillenumfangs, der Körperzusammensetzung und des glykatierten Hämoglobins (HbA1c), einem validierten Marker für die langfristige glykämische Kontrolle.

Gewichtsverlust-Ergebnisse und Kontext des Placeboeffekts

Teilnehmer, die 6 mg Dapiglutid erhielten, erlebten eine geschätzte Gewichtsreduktion von −2,1% im Vergleich zur Placebogruppe (p = 0,076). Obwohl dies auf einen Behandlungseffekt hinweist, erreichte das Ergebnis nicht die statistische Signifikanz.

Die Analyse innerhalb der Gruppen zeigte, dass die Placebogruppe in 12 Wochen 2,2% ihres Körpergewichts verlor, die 4 mg Gruppe 2,9% verlor und die 6 mg Gruppe 4,3% verlor. Die Forscher weisen darauf hin, dass der relativ erhebliche Gewichtsverlust in der Placebogruppe ein wichtiger Kontextfaktor beim Interpretieren der Wirksamkeit ist.

Glykämische und anthropometrische sekundäre Ergebnisse

Die Teilnehmer der 6 mg Gruppe zeigten eine Reduktion von 2,4 mmol/mol im HbA1c im Vergleich zu einer Reduktion von 0,1 mmol/mol in der Placebogruppe (p = 0,006). Es wurden keine signifikanten Veränderungen der Lipidwerte festgestellt.

Reduzierungen des BMI und des Taillenumfangs wurden in der Hochdosisgruppe beobachtet; jedoch blieben diese Ergebnisse nach Anpassung an multiple Tests statistisch signifikant.

Sicherheitsprofil und unerwünschte Ereignisse

Dapiglutid in wöchentlichen Dosen von 4 mg und 6 mg wurde im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass Teilnehmer aufgrund von medikamentenbedingten Nebenwirkungen abgebrochen haben. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur, darunter verringerter Appetit (61%) und Übelkeit (56%). Erbrechen trat bei 11% der Teilnehmer auf und war zwischen der Medikamenten- und der Placebogruppe ähnlich. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, kleines Zellkarzinom der Lunge mit Metastasen, trat in der 6 mg Gruppe auf, wurde jedoch als nicht mit der Studienteilnahme in Zusammenhang stehend angesehen.

Klinische Implikationen und zukünftige Forschungsrichtungen

Diese Studie ist die erste randomisierte kontrollierte Studie, die Dapiglutid bei Erwachsenen mit Fettleibigkeit evaluiert. Während die Behandlung über 12 Wochen mit 4 mg oder 6 mg sicher war, war sie nicht ausreichend, um einen statistisch signifikanten Unterschied beim Gewichtsverlust im Vergleich zur Placebogruppe zu bewirken. Die Ergebnisse könnten auf Einschränkungen hinsichtlich der Dosis oder der Behandlungsdauer hinweisen, anstatt auf eine definitive fehlende Wirksamkeit.

Die potenzielle Rolle des GLP-2-Weges bei der Modulation der Funktion der Darmschleimhaut und der Stoffwechselphysiologie bleibt ein aktives Forschungsgebiet. Größere Studien mit höheren Dosen und längeren Behandlungsdauern sind erforderlich, um den klinischen Nutzen dieses dualen Rezeptoransatzes zu bestimmen.

Quellen: